随着达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的适应症进入新版国家医保药品目录，将使更多患者从精准双靶治疗中获益。
肺癌发病率和死亡率位居我国恶性肿瘤首位，严重威胁着人们的生命健康。近年来，靶向治疗的发展改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。尤其是肺癌少见靶点屡获突破，改变了以往此类患者“无药可医”的困境。
BRAF突变作为NSCLC备受关注的靶点之一，近些年靶向治疗也迎来了突破。2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），开启了BRAF V600突变晚期NSCLC治疗的全新篇章。仅仅不到一年之内，达拉非尼联合曲美替尼的该适应症成功进入新版国家医保目录，大幅提高了用药可及性。
Q：随着精准医学的发展，越来越多的肺癌罕见靶点逐渐被发现，其中BRAF是近年来备受关注的靶点之一。如何看待肺癌罕见靶点精准治疗的发展？
A：靶向治疗快速发展，使肺癌治疗取得了革命性突破，给驱动基因阳性NSCLC患者带来了高效、低毒的治疗手段，打破了传统化疗的治疗地位。近年来，随着基因检测技术的发展，越来越多的肺癌罕见靶点被发现，如BRAF、MET、RET等。
这些靶点的发生率虽然较少，但是肺癌发病人群基数庞大，因此患病人数不容小觑。新靶点的发现推动治疗药物研发，当前针对多种罕见靶点的新型药物不断研发，并相继进入临床使用，为此类患者带来了更加精准的靶向治疗新选择，推动肺癌精准诊疗迈上了新台阶。
Q：BRAF突变的类型有哪些？在NSCLC中的发生情况如何？
A：BRAF突变按照信号机制和激酶活性分为三种类型：I类突变：V600E/K/D/R等；II类突变：G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V等；III类突变：BRAF D287H、V459L、G466A/E/V突变等。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%，其中最常见类型为BRAF V600突变。
我国学者进行的一项回顾性研究中，对NSCLC患者进行二代测序（NGS）检测发现，BRAF突变频率为2.8%，其中32%为I类突变，21%为II类突变，13%为III类突变。BRAF突变虽是少见突变，但由于我国肺癌患者基数较大，因此BRAF突变NSCLC患者的总体绝对数量实际上还是非常庞大。
Q：药物疗效往往与其独特的作用机制密切相关，达拉非尼与曲美替尼在作用机制方面有哪些特点？
A：达拉非尼和曲美替尼主要是作用在MAPK通路的BRAF和MEK两个激酶。MAPK通路的致癌突变，包括BRAF激酶突变，能够导致通路的信号失控，使细胞异常增殖，导致肿瘤的发生。
达拉非尼能够强效阻断抑制BRAF V600突变，从而使异常增殖的信号无法向下传导；MEK位于BRAF的下游，而曲美替尼能够阻断MEK激酶。因此，达拉非尼与曲美替尼两者联合，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，全面抑制剂MAPK上下通路形成，从而使病灶可以得到快速而显著的缓解。
Q：达拉非尼+曲美替尼方案是我国首个且目前唯一获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗方案，能否请您解读下该方案的疗效？
A：全球注册临床研究BRF113928[12,13]中，初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼治疗的客观缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位无进展生存期（PFS）达14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存；在经治患者中，ORR为68.4%，中位DoR为 9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，约1/5患者实现五年长生存。BRF113928研究提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，且无论一线二线治疗临床疗效均显著。
此外，2022世界肺癌大会（WCLC）上公布了中国肺癌注册临床研究结果,填补亚洲数据空白。这是首个中国BRAF突变前瞻性临床研究，旨在评估达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效和安全性。
结果显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的NSCLC患者，IRC评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%，提示该方案在中国人群中具有更大优势。基于此，达拉非尼联合曲美替尼方案也获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC患者。