阿法替尼\吉泰瑞(Afatinib)的临床疗效如何？产生的副作用该如何处理？

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2023-12-25

阿法替尼(Afatinib)是一种用于治疗特定类型的肺癌的药物。它属于一类被称为酪氨酸激酶抑制剂的药物，通过抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而减缓或停止癌症的发展。

阿法替尼的临床应用疗效：
在一项随机、多中心、开放标签试验中确定了阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性、转移性14.1非小细胞肺癌的疗效，患者被随机分配接受阿法替尼40mg每日一次(n=230)或培美曲塞静脉注射(500 mg/m2)加顺铂(75 mg/m2)，每21天一次，最多6个周期(n=115)。
阿法替尼组患者的无进展生存期的中位值为11.1月，培美曲塞+顺铂组患者的无进展生存期中位值是6.9个月，阿法替尼组患者的响应持续时间中位值为12.5个月，培美曲塞+顺铂组患者的响应持续时间中位值为6.7个月。
总的来说，对于肺癌患者来说，阿法替尼是一种非常重要的治疗手段，但其疗效和副作用因个体差异而异，应在医生的指导下使用。
在阿法替尼治疗过程中，患者应定期进行检查，以便及时发现并处理可能出现的副作用。医生会根据患者的具体情况调整药物剂量或更换其他药物，以减轻副作用并保证治疗效果。

服用阿法替尼产生的副作用如何处理？
1、腹泻或呕吐：避免进食油腻、辛辣、刺激性的食物，选择清淡、易消化和营养丰富的食物，以减轻胃肠道负担。腹泻和呕吐可能导致脱水和电解质失衡，患者应多饮水，补充身体所需的水分和电解质。
如果腹泻和呕吐严重，可以在医生的指导下使用药物治疗，常见的治疗药物包括止泻药洛哌丁胺、胃复安、维生素B6等。
2、皮疹或瘙痒：注意保持皮肤清洁、卫生，保持皮肤湿润，避免干燥，避免过度搔抓。
3、发热：多喝水补充水分，可通过温水擦拭等物理降温法降低体温，也可遵医嘱使用退热药物，比如布洛芬、对乙酰氨基酚等。
4、角膜炎：如果诊断为角膜炎应仔细考虑继续治疗的益处和风险。有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者应谨慎使用阿法替尼，用药期间避免佩戴接触镜，比如隐形眼镜等。

阿法替尼简要说明书
通用名称：阿法替尼
商品名称：吉泰瑞
全部名称：阿法替尼，吉泰瑞，Afatinib
适应症：
本品适用于以下患者治疗：
1、具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗
2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)
用法用量：
本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。
1、推荐剂量
1）本品的推荐剂量为40mg,每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。
2）本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见药物相互作用和药代动力学）。应整片用水吞服。
3）本品应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。
2、因不良反应调整剂量
对于有症状的药物不良反应（如伴有严重/持续腹泻或皮肤相关的不良反应），通过中断治疗和减少本品的剂量得到控制。
不良反应：
不良反应(ADRs)的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。
对于阿法替尼40mg（每日一次）治疗的患者，因药物不良反应而降低剂量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)为57%，LUX-Lung 6 (1200.34)为33.1%和LUX-Lung 8 (1200.125)为25%。由于腹泻和皮疹/痤疮不良反应导致停药的患者比例分别为1.3%和0%(LUX-Lung 3), 0%和2.5%(LUX-Lung 6)以及3.8%和2.0%(LUX-Lung 8)。
临床研究中，EGFR突变阳性或突变富集的NSCLC患者人群接受阿法替尼单药治疗的常见ADR（腹泻和皮疹/痤疮）。
注意事项：
评估EGFR基因突变状态
开始治疗前，须选择一个经过良好验证、完善的检测方法，来评估患者EGFR基因突变状态，以避免假阴性或假阳性结果。
1、腹泻
腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。
腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。
患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。
2、皮肤相关不良反应
在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。
伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。
3、女性、低体重以及潜在的肾功能损害
己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。
4、间质性肺疾病（ILD）
不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6%发生间质性肺疾病或者 ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。
亚裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD发生率更高。在LUX-Lung 3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3%，并导致1%死亡。在LUX-Lung 8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9%，并导致0.8%的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。
应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD.应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD,则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗。
5、严重肝功能损害
己经报道了有少于1%的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。
6、角膜炎
出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。
7、左心室功能
左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。
对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。
8、P-糖蛋白（P-gp）相互作用
如果在阿法替尼之前给予p-gp强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用p-gp抑制剂，应与本品同时给药或在其之后给药。与p-gp强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量。
9、对驾驶和机械操作能力的影响
阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。
10、孕妇及哺乳期妇女用药：
1）妊娠
阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平
没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。
2）哺乳
基于非临床数据，阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。
3）生育
尚未对本品进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据己发现较高的剂量对生殖器官有影响。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。
11、儿童用药：
尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。
12、老年用药：
无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量。
禁忌：
本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

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