一文详解“苯达莫司汀”

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2023-12-06

一文详解“苯达莫司汀”

苯达莫司汀简要说明书：
药品中文名：苯达莫司汀
药品英文名：Bendamustine
药品中文商品名：乐唯欣®
规格剂量：25mg/瓶 (注射用)
中国上市：2018年12月17日中国获批上市
生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司
适应症：
适用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中或者治疗后病情进展的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
用法用量：
推荐剂量为每21天1个治疗周期，每个周期的第1天及第2天给药，每次给药剂量为120mg/m2，静脉输注60～120分钟，最长至8个周期。
剂量延迟、剂量调整以及重新开始治疗：
如果出现3级血液学毒性或具有临床意义的≥2级非血液学毒性事件，则应延迟本品给药。一旦非血液学毒性恢复至≤1级的水平和/或血细胞计数改善[嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1x109/L,血小板 ≥75x109/L]，经治疗医生决定可重新使用苯达莫司汀，但可能有需要减少剂量。参见[注意事项]。
出现血液学毒性时的剂量调整：发生3级或以上毒性时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2；如果减量后再次出现3级或以上毒性，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2.
出现非血液学毒性时的剂量调整：发生3级或以上毒性，或2级感染时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2；如果减量后再次出现3级或以上毒性，或2级感染，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2.
肾脏损伤
尚未就肾脏损伤对苯达莫司汀药代动力学的影响进行正式研究。轻度或中度肾损害患者应慎用本品。CrCL3倍正常值上限）应禁用本品（参见[药代动力学]）。
肝损伤
尚未就肝损伤对苯达莫司汀药代动力学的影响进行正式研究。轻度肝损伤患者应慎用本品。中度肝损伤患者（AST或ALT为正常值上限的2.5～10倍，总胆红素为正常值上限的1.5～3倍）或重度肝损伤患者（总胆红素>3 倍正常值上限）应禁用本品（参见[药代动力学]）。
静脉给药溶液的配制
本品是一种细胞毒性药物。配制时须遵循适用的特殊处理和处置程序。
•本品仅适用于单次使用。
•在无菌条件下，每瓶仅添加20ml无菌注射用水。
•充分摇匀，获得浓度为5mg/ml的澄清、无色至浅黄色盐酸苯达莫司汀溶液。冻干粉应在5分钟内完全溶解。溶解后的溶液必须在30分钟内转移至输液袋内。如果观察到不溶性微粒，则该复溶溶液不能使用。•在无菌条件下抽取拟用剂量的所需体积（基于浓度为5mg/ml），立刻转移到500ml0.9％氯化钠注射液（生理盐水）输液袋中。除0.9％氯化钠注第3页/共20页射液外，也可用2.5％葡萄糖/0.45％氯化钠注射液500ml输液袋。所配制的输液袋中盐酸苯达莫司汀的最终浓度范围应为：0.2～0.6mg/ml.转移后，输液袋中的内容物应充分混合。
•检查已含药的注射器和所准备的输液袋，以确保在给药前无可见不溶性微粒。混合溶液应为澄清、无色至淡黄色溶液。使用无菌注射用水制备复溶溶液，随后用0.9％氯化钠注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化钠注射液按上述程序进行稀释，无其他相容的稀释剂。
只要溶液及容器允许，所有注射液给药前均需检查是否可见不溶性微粒以及变色的现象。任何未使用的溶液均需按照医院有关抗肿瘤药物的规定处置规程进行废弃处理。
混合溶液的稳定性
本品不含抗菌性防腐剂。混合溶液应尽可能在临用时配制。
采用0.9％氯化钠注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化钠注射液稀释后，在冷藏条件下（2～8°C）可稳定贮存24小时，在室温以及室内光线照射条件下（15～30°C）可稳定贮存3小时。复溶和稀释后的溶液必须在上述稳定贮存期内完成给药。
作用机制：
本品的抗肿瘤和杀细胞作用主要机理为DNA单链和双链通过烷化作用交联，这打乱了DNA的功能和DNA的合成，也会使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。
不良反应：
在临床试验中，下列严重不良反应与本品相关，详见说明书的有关部分。
•骨髓抑制（参见[注意事项]部分）
•感染（参见[注意事项]部分）
•输注反应和严重过敏反应（参见[注意事项]部分）
•肿瘤溶解综合征（参见[注意事项]部分）
•皮肤反应（参见[注意事项]部分）
•肝毒性（参见[注意事项]部分）
•其他恶性肿瘤（参见[注意事项]部分）
•外渗性损伤（参见[注意事项]部分）
禁忌：
对苯达莫司汀有超敏反应史（例如严重过敏反应和过敏样反应）的患者禁用。
注意事项：
一般事项
本品是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊操作及处置程序。在处理和配制溶液时须谨慎小心。建议戴上手套和护目镜，以免在药瓶破裂或其他意外溢漏时发生接触。如果在稀释前手套接触到本品，应脱去手套，并按照处置程序处理。如果皮肤接触到本品，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果粘膜接触到本品，请用水彻底冲洗。
应告知患者，本品会导致恶心和/或呕吐。患者应报告其恶心及呕吐症状，以便进行对症治疗。
应告知患者，本品可能导致腹泻。患者出现腹泻时应向医生报告，以便进行对症治疗。
应告知患者，本品会导致疲乏，一旦出现这种副作用，应避免驾驶任何交通工具或操作任何危险工具或机械。
骨髓抑制
两项在美国和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中进行的研究显示，本品会导致98％的患者出现严重骨髓抑制（3-4级）（参见表4）。有3例患者（2％）死于骨髓抑制相关不良反应，其中嗜中性粒细胞减少性败血症、弥漫性肺泡出血伴3级血小板减少症以及机会性感染（巨细胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中国研究报告显示，本品会导致92％的患者出现严重骨髓抑制（3-4级）（参见表2）；4例死亡患者均在致命事件发生过程中经历骨髓抑制或重度感染。
出现治疗相关的骨髓抑制时，应密切监测白细胞、血小板、血红蛋白（Hgb）以及嗜中性粒细胞计数。在临床试验中，会每周检查血细胞计数，大多数情况下，血液学指标的最低水平出现在开始治疗后第3周。当发生骨髓抑制时，如果在下一个治疗周期的第一天血液学参数未能恢复达标，则可能须延迟给药。在开始下一个治疗周期之前，嗜中性粒细胞绝对计数应≥1×109/L,血小板计数应≥75×109/L.（参见[用法用量]）
应告知患者，本品可能会导致白细胞计数、血小板计数以及红细胞计数降低，应密切监测这些指标。告知患者，一旦出现呼吸急促、显著疲乏、出血、发热以及其他感染征状，应立即报告。
感染
临床试验和上市后经验中都有成年和儿科患者报告感染，包括肺炎、败血症、感染性休克、肝炎和死亡。使用本品治疗后发生骨髓抑制的患者更易于发生感染。对于那些接受本品治疗后发生骨髓抑制的患者，如果出现感染的症状或体征，建议其就医。
使用本品治疗的患者有感染复发的风险，这些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨细胞病毒、结核分枝杆菌和带状疱疹。在给药前，应针对感染和感染复发采取合适的措施（包括临床和实验室监测、预防和治疗）。
输注反应和严重过敏反应
在临床试验中，发生输注反应较常见。症状包括发热、寒战、瘙痒和皮疹。罕见的情况下，可发生重度过敏反应以及类过敏反应，尤其在第2个治疗周期及随后治疗中更易出现。给药时需进行临床监测，出现重度反应时应停止用药。第一个治疗周期后应询问患者是否出现输注反应的症状。发生3级或3级以上过敏反应的患者应停药。对于此前曾发生1级或2级输注反应的患者，在随后治疗周期中为防止出现重度过敏反应可考虑采取以下措施，包括使用抗组织胺药物、解热药以及皮质激素。对于发生3级或4级输注反应的患者，应考虑停药。对于3级输注反应，如临床上合适，在考虑获益、风险和支持性护理措施后，可考虑停药。
应告知患者使用本品治疗期间可能发生轻度皮疹或瘙痒。告知患者，一旦出现严重或恶化的皮疹或瘙痒，应立即报告。
肿瘤溶解综合征
临床试验过程中和上市后已有与本品治疗相关的肿瘤溶解综合征病例报告。通常在第一个治疗周期内发生，不进行干预时可导致急性肾衰竭及死亡。预防措施包括：保持适当的体液容量；严密监测血生化，尤其是血钾及血尿酸水平；在开始治疗时，使用别嘌呤醇。但是，当本品和别嘌呤醇合并给药时，有可能增加重度皮肤毒性的风险
皮肤反应
临床试验和上市后安全性报告中有致死和严重皮肤反应事件发生，包括毒性皮肤反应[Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）]、大疱型疹和皮疹。本品单药使用、联合其他抗癌药物或别嘌醇给药时均有发生。发生皮肤反应后，如果继续接受本品治疗时，反应可能进展，严重程度可能升高。对发生皮肤反应的患者进行密切监测。如果为重度或进展性反应，停止或中止本品治疗。如果发生皮疹或瘙痒，建议患者立即报告。
肝脏毒性
已有与本品治疗相关的致死和严重肝损伤病例报告。一些患者中，联合治疗、进展性疾病和乙型肝炎的再激活为混杂因素（参见[注意事项]）。大多数报告发生在开始治疗的前三个月内。苯达莫司汀治疗前和治疗期间应监测肝功能指标。告知患者发生肝功能异常和严重肝毒性的可能性。如果出现肝脏衰竭体征，包括黄疸、厌食、出血或青肿，建议患者立即联系医生。
其他恶性肿瘤
有报告显示，个别接受本品治疗的患者发生了癌前病变以及恶性疾病，其中包括骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常、急性髓细胞白血病以及支气管癌。
外渗性损伤
在上市后监测中有本品外渗的报告，导致患者因为红斑、明显肿胀和疼痛而住院治疗。在进行本品输注前，应确保静脉输液通路良好，并在使用本品后，监测静脉输注部位是否出现发红、肿胀、疼痛、感染和坏死。
胚胎-胎儿毒性
本品用于孕妇时可能对胎儿产生危害。小鼠及大鼠在器官发育期间单次腹腔内给予苯达莫司汀可导致胚胎吸收增加，骨骼及内脏畸形以及胎儿体重降低。（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）
临床试验：
在中国开展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床研究
一项在中国惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行的单臂研究对本品的有效性进行了评价，102例利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗期间或治疗之后发生疾病进展的中国患者接受治疗。治疗方案为苯达莫司汀单药治疗，静脉输注，给药剂量120mg/m2，每21天1个治疗周期，每个周期的第1天及第2天给药，患者最多治疗8个周期。研究过程中，这些患者的实际输注持续时间大多在60到120分钟之间，大约79％的输注时间在90～120分钟之间，少数情况下（0.3％）实际输注持续时间超出了方案规定的持续时间（即未落在60～120分钟范围内）。
中位年龄为53岁，61％的受试者为男性，95％的受试者基线WHO体力状态评分为0或1.主要的肿瘤亚型为滤泡性淋巴瘤(59％)、弥漫性小淋巴细胞性淋巴瘤(24％)以及边缘带淋巴瘤(17％)。全部102名患者都接受过既往化疗（包括烷化剂治疗），同时还都接受过利妥昔单抗治疗。
有效性是基于盲态的独立审核委员会（IRC）的评估，包括整体缓解率（完全缓解部分缓解）以及缓解持续时间（DR）的概述见表5.
表5：非霍奇金淋巴瘤的疗效数据*
在美国和加拿大开展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床试验
在100例利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗方案治疗期间或治疗结束后6个月内发生疾病进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，完成了一项单臂研究对本品的疗效进行了评价。如果患者在利妥昔单抗首次给药（单药治疗）或末次给药（维持方案或联合治疗）后6个月内复发，则将其纳入本研究。所有患者均接受本品治疗，每21天1个治疗周期，各周期的第1天及第2天给药，每次给药剂量为120mg/m2，静脉注射给药。患者最多治疗8个周期。
患者中位年龄为60岁，65％的受试者为男性，95％的受试者基线WHO体力状态评分为0或1.主要的肿瘤亚型为滤泡性淋巴瘤（62％）、弥漫性小淋巴细胞性淋巴瘤（21％）以及边缘带淋巴瘤（16％）。99％的患者此前曾接受化疗，91％的患者此前曾接受烷化剂治疗，97％的患者在首次给予（单药治疗）或末次给予（维持方案或联合治疗）利妥昔单抗后6个月内复发。
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