索托拉西布可用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者

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2023-11-29

KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变之一，此前全球范围内一直未上市针对KRAS基因的靶向药物。Lumakras（sotorasib，AMG510，索托拉西布）针对既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，该药2021年5月经美国FDA批准上市。

值得一提的是，索托拉西布是近40年研究后批准的第一款KRAS靶向药，也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向药。

Sotorasib治疗肺癌的临床数据（一）

美国芝加哥举行的全球最大的癌症会议之一——美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布，研究小组于2012年10月至2017年7月对30名KRAS G12C突变的肺癌患者进行了一项临床试验，除了索特拉西布外，还给予抗癌药物卡铂和培美曲塞，缓解率为88.9 %。

通过对基因突变肺癌KRAS G12C的专用抑制剂与多种抗癌药物联合使用，近90%患者的肿瘤大小减半。缩小到一定程度的效果。这是最近由日本医科大学赤松弘明副教授宣布的。据称，当单独使用基因突变肺癌和 KRAS 抑制剂索托拉西布(Sotorasib)时，有效率（表示癌细胞体积小于一半的患者的百分比）约为 30%。最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。

索托拉西布(Sotorasib)是第一个被批准用于治疗具有任何 KRAS 突变的肿瘤的靶向疗法，该突变约占非小细胞肺癌突变的 25%。KRAS G12C 突变发生在约 13% 的非小细胞肺癌患者中。索托拉西布(Sotorasib)于2021年5月在美国获得批准用于医疗用途，并于 2022 年 1 月在欧盟获得批准。美国食品和药物管理局认为它是首个用于医疗用途的药物。类用药。

索托拉西布(Sotorasib)适用于治疗患有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人，经食品和药物管理局批准的测试确定，这些患者之前至少接受过一种全身治疗。

索托拉西布(Sotorasib)正在由安进公司开发。2020年完成I期临床试验。2019年12月获批开始II期临床试验。

由于G12C KRAS突变在某些癌症类型中相对常见，14%的非小细胞肺癌腺癌患者和5%的结直肠癌患者，而索托拉西布(Sotorasib)是第一个针对该突变的候选药物，有对该药抱有很高的期望。美国食品和药物管理局已授予索托拉西布(Sotorasib)快速通道资格，用于治疗具有 G12C KRAS 突变的转移性非小细胞肺癌。

索托拉西布(Sotorasib)可以两种阻转异构体形式中的任一种存在，其中一种比另一种活性更高。它选择性地与 KRAS 突变形式中存在的半胱氨酸残基中的硫原子形成不可逆的共价键，但正常形式中则不然。

研究人员在一项研究中评估了索托拉西布(Sotorasib)的疗效，该研究纳入了 124 名患有局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的受试者，这些受试者在接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后疾病进展。测量的主要结果是客观缓解率（肿瘤被破坏或缩小的参与者的比例）和缓解持续时间。客观缓解率为 36%，其中 58% 的参与者的缓解持续时间为六个月或更长。

Sotorasib治疗肺癌的临床数据（二）

索托拉西布(sotorasib)是一种共价 KRAS G12C 抑制剂，可选择性且不可逆地结合KRAS G12C并将其锁定在非活性状态。在一项I期临床试验中对129名先前接受过治疗的晚期或转移性KRAS G12C突变癌症患者服用索托拉西布(sotorasib)进行了评估，包括59名非小细胞肺癌患者。59名非小细胞肺癌患者的客观缓解率ORR（接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比）为32.2%，疾病控制率DCR（患者接受治疗后肿瘤得到控制，病情没有继续进展的比例）为88.1%。

另一项专门在126名非小细胞肺癌患者中进行的单组II期试验再次证实了疗效，客观缓解率ORR（接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比）为37.1%，疾病控制率DCR（患者接受治疗后肿瘤得到控制，病情没有继续进展的比例）为80.6%，无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。然而，未经治疗的活动性脑转移患者（例如我们上面提到的病例）被排除在这些临床试验之外。

最近一项正在进行的临床试验，174名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，40名患者在入组时有稳定的脑转移。这40名患者的客观缓解率ORR（接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比）为25%，而134名无脑转移患者的客观缓解率ORR为41.7%。这表明前期对脑转移进行局部治疗（如放疗或手术）后，脑转移稳定的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者服用索托拉西布(sotorasib)出现颅内完全缓解的比例更大。

索托拉西布简介说明书

【商品名】LUMAKRAS

【英文名】sotorasib

【中文名】索托拉西布

【适应症】

LUMAKRAS是RAS GTPase家族的一种抑制剂，适用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(经FDA批准的检测确定)的成年患者，这些患者至少接受过一次既往全身治疗。

在基于总体应答率(ORR)和应答持续时间(DOR)的加速批准下批准该适应症。对该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。

【剂量和给药】

推荐剂量：每日一次，口服960mg。

吞下整粒药片，可与食物同服，也可不与食物同服。

【禁忌症】没有。

【警告和注意事项】

肝毒性：在前3个月的治疗中，每3周监测一次肝功能检测，然后根据临床指示每月监测一次。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用LUMAKRAS。

间质性肺病(ILD)/肺炎：监测新的或恶化的肺部症状。对于疑似ILD/肺炎，立即停用LUMAKRAS，如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用。

【在特定人群中的使用】

哺乳期：建议不要以母乳喂养。

【不良反应】

最常见的不良反应(≥ 20%)为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。最常见的实验室检测异常(≥ 25%)为淋巴细胞减少、血红蛋白减少、天冬氨酸转氨酶增加、丙氨酸转氨酶增加、钙减少、碱性磷酸酶增加、尿蛋白增加和钠减少。

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