恩西地平对伴IDH2突变的老年复发/难治AML具有显著作用

急性髓系白血病（AML）是中国最常见的白血病亚型，占所有白血病患者的一半以上。AML在30岁以下的人群中发病率比较低，之后随年龄逐渐升高，在70岁以上的老年人群中发病率最高，中位发病年龄68岁。AML进展快速，如不接受有效治疗，患者生存期仅为6-10 个月，是死亡率最高的白血病亚型。由于AML起病隐匿、病情危重，早期发现和尽早开始治疗就显得尤为重要。

恩西地平是一种口服的、选择性的小分子，可抑制IDH2催化产生2-HG的过程，并促进白血病成髓细胞的分化。本研究通过随机三期临床研究，评估恩西地平与常规护理方案（CCR）对已接受过多种方案治疗的晚期伴IDH2突变复发/难治老年AML患者的疗效和安全性。

研究方法

本开放标签、随机、3期临床实验（NCT02577406）以年龄大于60岁的晚期伴IDH2突变的复发/难治急性髓系白血病（AML）患者为研究对象，对比了口服IDH2抑制剂恩西地平与CCR的差异。共319位符合条件的患者入组临床实验，中位年龄为71岁。患者预先接受4种CCR治疗方案中的1种，包括阿扎胞苷、中剂量阿糖胞苷（IDAC）、低剂量阿糖胞苷（LDAC）或最佳支持治疗（BSC）。接着将患者按1:1随机分为两组，其中，158位患者接受每日100 mg恩西地平治疗，161位患者接受CCR治疗。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无事件生存期（EFS），治疗失败时间（TTF）、总缓解率（ORR）、血液学改善（HI）和输血独立性（TI）。1例恩西地平组（0.6%）和20例CCR组（12%）患者未接受随机治疗，随访期间分别有30%和43%的患者接受了后续AML定向治疗。

研究结果

研究结果表明，恩西地平组和CCR组的患者中位OS值分别为6.5月和6.2月（HR为0.86，P=.23），1年生存期分别为37.5%和26.1%。与CCR相比，在接受恩西地平治疗后，患者得到显著改善。其中，恩西地平组的患者中位EFS为4.9个月（CCR为2.6个月，HR, 0.68; P = .008）、中位TTF为4.9个月（CCR为1.7个月，HR, 0.53; P < .001）、ORR为40.5%（CCR为9.9%，P <.001）、HI（CCR为11.2%）和血液红细胞（RBC）的TI为31.7%（CCR为9.3%）。

研究终点结果汇总

本研究进行安全评估的患者包括157例恩西地平组（99.4%）和141例CCR组（87.6%）的患者。恩西地平组中位治疗时间为142天（3-1270天），CCR组为36天（1-1166天）。本研究统计了各种治疗产生的不良反应事件（TEAE），总计121位恩西地平组患者（77%）和86位CCR组患者（61%）出现治疗相关TEAE。其中，恩西地平组中常见的TEAE包括恶心、血胆红素升高、和血小板减少症等。恩西地平组和CCR组分别报道了74例（47%）和49例（35%）患者出现了大于3级的治疗相关TEAE。恩西地平组和CCR组报告的治疗相关严重TEAE频率相近，分别为22%和21%。在常见的严重不良事件中，2%依那西尼组患者和8%CCR组患者出现发热性中性粒细胞减少症，6%的恩西地平组患者出现分化综合征。

3级以上治疗相关不良事件汇总

结论

恩西地平对伴IDH2突变的老年复发/难治AML群体的EFS、TTF、ORR、HI和RBC-TI具有显著疗效。

恩西地平简要说明书

通用名：恩西地平

商品名：Idhifa

全部名称：恩西地平，Idhifa，Enasidenib

适应症：

Enasidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-2抑制剂适用为成年患者有复发或难治性急性髓性白血病(AML)的治疗当被FDA-批准的测试检测到有一个异柠檬酸脱氢酶-2(IDH2)突变。

作用机制：

恩西地平Idhifa(Enasidenib)是一种异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂。三羧酸循环(TCA cycle)对于许多的生化信号通路至关重要， IDH2是三羧酸循环中的关键酶，该蛋白的某些突变形式（R140Q, R172S,R172K）导致特异性代谢产物2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)升高，恩西地平可降低2-HG的含量从而诱导白血病细胞分化。

用法用量：

100 mg口服每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。

不良反应：

>10%:

1、内分泌和代谢：血清钙降低（74%），血清钾减少（41%）

2、胃肠道：恶心（50%）、腹泻（43%）、食欲下降（34%）、呕吐（34%）、食欲不振（12%）

3、血液和肿瘤：磷水平异常（27%；≥3级：8%；降低）、分化综合征（14%）、白细胞增多（12%；≥3级：6%；非传染性）

4、肝脏：血清胆红素升高（81%）

1% -10%:

1、血液和肿瘤：肿瘤溶解综合征（6%）

2、呼吸系统：急性呼吸窘迫（≤10%），肺水肿（≤10%）

注意事项：

1、胚胎胎儿毒性：根据动物胚胎胎儿毒性研究，将IDHIFA®给予孕妇会引起胚胎胎儿伤害。建议有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣的男性在使用IDHIFA®治疗期间以及最后一次给药后至少2个月内使用有效的避孕方法。

应告知孕妇，使用IDHIFA®时怀孕的患者或有怀孕女性伴侣的男性患者对胎的潜在风险。

2、胆红素升高：IDHIFA®可能通过抑制UGT1A1干扰胆红素代谢。

3、非感染性白细胞增多：IDHIFA®可以诱导骨髓增生，导致白细胞计数快速增加

4、肿瘤溶解综合征：IDHIFA®可以诱导髓样增殖，导致肿瘤细胞迅速减少，这可能会导致TLS风险。

贮藏：

1.在68°F到77°F（20°C到25 °C）的室温下保存Idhifa.

2.将IDHIFA保存在原始容器中。

3.保持干燥剂放在瓶内并紧闭容器，避免药片吸潮。

禁忌：

怀孕或哺乳期女性不应服用恩西地平(Idhifa/ Enasidenib)，因为它可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。

基本信息

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