抗真菌药物伏立康唑用于治疗血液病真菌感染疗效怎么样呢？

血液病患者由于抗肿瘤药物以及免疫抑制剂药物的广泛使用，容易发生侵袭性真菌感染，急性白血病侵袭性真菌感染为30.00%，造血干细胞移植患者侵袭性真菌感染可达25.00%，侵袭性真菌感染发病急、病情发展快，血液病患者罹患侵袭性真菌感染后病死率可达50.00%。寻求抗真菌药物对于患者治疗及预后十分重要，同时早期诊断治疗也对预后有直接的影响。

伏立康唑作为抗真菌感染药物近年来应用逐渐广泛，本研究旨在探讨血液病合并侵袭性真菌感染临床特征及伏立康唑治疗临床效果及安全性，为临床诊治提供参考。

资料与方法

临床资料：选择2012年12月一2015年1月78例血液病合并侵袭性真菌感染患者，按照治疗方案分为对照组与观察组，对照组36例使用两性霉素B脂质体治疗，观察组42例应用伏立康唑治疗。两组患者性别、年龄、血液病类型等临床资料对比差异无统计学意义，均衡可比。

治疗方法：对照组：使用两性霉素B脂质体治疗，首日0.1 mg/kg静脉滴注，次日开始逐渐加量直至维持每日剂量2〜3 mg/kg，治疗5〜28 d。观察组：使用伏立康唑针剂静脉滴注治疗，首日6 mg/kg 12h1次，次日起4 mg/kg 12h 1次，一周后改为口服伏立康唑片治疗，每次0.2 g，每日2次，治疗5〜28 d。

观察指标及评价方法：观察临床特征、病原学特征及治疗有效率、感染控制时间、用药时间及并发症发生率。治疗效果分为痊愈、显效、有效、无效，痊愈：患者体征以及临床症状全部消失，病原学及实验室检查显示指标全部正常；显效：患者体征以及临床症状改善明显，病原学及实验室检查仅有一项恢复正常；有效：患者体征以及临床症状有所改善，病原学及实验室检查未恢复正常；无效：患者体征以及临床症状无改善甚至加重。

统计分析：本研究结果使用SPSS21.0软件进行统计分析，计量资料采取t检验，计数资料比较采取χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果：

临床表现 78例患者中73例为呼吸道感染、3例为鼻窦炎，2例侵袭于肝脏，临床表现见表1。

表1 78例患者临床表现分布率

病原学特征 78例血液病患者侵袭性真菌感染患者中53例为拟诊，25例确诊患者痰液培养出真菌25株，其中曲霉菌属8株、白色假丝酵母菌6株、克柔假丝酵母菌3株。

治疗有效率观察组治疗痊愈15例、显效13例，治疗有效率83.33%，明显高于对照组69.44%，对比差异有统计学意义=7.524，P<0.01）。

患者感染控制时间及用药时间观察组感染控制及用药时间分别为（2.63±1.45）（6.17±1.33）d，明显短于对照组，对比差异有统计学意义（t=5.527，4.987，P<0.05）。

不良反应发生率观察组不良反应发生率低于对照组，两组对比差异有统计学意义（t=6.153，P<0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较

讨论：

血液病患者特别是恶性血液病患者，由于长期使用免疫抑制类药物，导致真菌感染发病率较高，同时由于患者免疫功能低下，治疗时需要经常使用广谱抗菌药物，中性粒细胞指数低，也均是发生真菌感染的危险因素。血液病患者一旦发生真菌感染，病死率较高，因此早期发现较为重要，但是真菌感染无典型特异性症状，临床容易出现漏诊误诊，同时血液病患者绝大部分无法承受侵袭性病例检查，降低诊断准确率，均对诊断造成了很大难度，本研究结果患者无典型临床症状，表现出的临床症状与其他高发临床疾病症状类似，同时78例感染患者中只有25例确诊，真菌培养检出以曲霉菌属、白色假丝酵母菌为主，目前治疗主要通过棘白菌素类抗真菌药物、多烯类抗菌药物以及唑类抗真菌药物治疗。

两性霉素B是治疗血液病合并真菌感染的典型药物，但是不良反应较大，患者容易出现电解质紊乱、肾毒性等不良反应，临床应用受到限制，本结果提示观察组不良反应发生率略低，但两组对比差异无统计学意义，推断与样本量小有关，由于两性霉素B毒性较大，选用两性霉素B脂质体治疗，但是其价格较高，不适用于广泛治疗。

伏立康唑近年来应用增多，属于新一代三唑类抗真菌药物，通过对真菌中14a-甾醇去甲基化抑制，改变真菌细胞细胞膜结构，对其细胞功能造成障碍，抑制生长以及发育。伏立康唑对假丝酵母菌属、曲霉菌属以及隐球酵母菌属等均有较强的抑菌作用。同时使用伏立康唑治疗后，观察组治疗有效率83.33%，明显高于对照组，观察组感染控制时间及用药时间分别短于对照组，表明伏立康唑控制真菌感染临床效果更好。本结果提示观察组并发症发生率略低于对照组，安全性较高。

伏立康唑简要说明书

通用名称：伏立康唑

商品名称：Vorizol

制药商：NATCO /印度纳科制药

规格：200mg-20片/盒

全部名称：伏立康唑，威凡，Voriconazole，Vorizol

剂型：

口服液为200毫克/ 5毫升；

注射用粉末为200mg；

片剂为50mg、200mg。

适应症：

本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

用法用量：

先给予负荷剂量(第1个24小时) – 患者体重≥40 kg ：每12小时给药1次，每次400 mg (适用于第1个24小时) ; 患者体重<40 kg ：每12小时给药1次，每次200 mg (适用于第1个24小时) 。然后给予维持剂量(开始用药24小时以后) – 患者体重≥40 kg ：每日给药2次，每次200 mg ;患者体重<40 kg ：每日给药2次，每次100mg。

作用机制：

1.伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。

2.微生物学:临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉;念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.incopicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈，参见后面的临床经验部分)。

3.其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。

4.体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophoraspp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查)，以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。耐药性:关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。

5.目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。

注意事项：

1.视觉障碍：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。

2.肝毒性：在临床试验中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见(包括肝炎，胆汁淤积和致死性的暴发性肝衰竭)。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病(主要为恶性血液病)的患者中。

3.肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其它确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。

4.监测肝功能：在伏立康唑治疗初及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查(特别是肝功能试验和胆红素)。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应考虑停药。

5.孕妇：伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2计算，相当于0.3倍的推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对大鼠有致畸作用(腭裂、肾积水/输尿管积水)。在100mg/kg(6倍推荐维持剂量)的剂量下，伏立康唑对兔子具有胚胎毒性。对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下，伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长，难产，导致围产期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔体重降低，骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险。

6.半乳糖不耐受：伏立康唑片剂中含有乳糖成分，罕见的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。一般注意事项:一些吡咯类类药物，包括伏立康唑，可引起心电图QT间期的延长。在伏立康唑临床研究及上市后的监测中，罕有发生尖端扭转性室速的报道。

7.在伴有多种混合危险因素的重症患者中，例如伴有心肌病、低钾血症、曾进行具有心脏毒性的化疗以及同时应用其他可能引起尖端扭转性室速的药物，有发生尖端扭转性室速的报道。在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用伏立康唑。

禁忌：

本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。

基本信息

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