维奈托克在急性髓系白血病治疗中的应用研究结果

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2023-12-01

急性髓系白血病（AML）是我国最常见的白血病类型之一。AML是一种以异常髓系原始幼稚细胞大量增殖、使骨髓正常造血受抑为主要特征的血液系统恶性克隆性疾病。且AML最常发生于老年人，诊断年龄中位数为68岁。AML（≥65岁）的老年患者由于不良基因组特征的发生频率更高且对治疗的抵抗力增加，因此对诱导化疗的反应通常较差。低强度治疗，包括低甲基化药物(HMA)（阿扎胞苷和地西他滨），已经成为老年AML患者的主要治疗方案，这些患者不适合强化诱导化疗。近年来，随着诊断技术、靶向药物的出现、造血干细胞移植技术的发展等，AML的疗效得到了提高，但对于部分无法接受强化疗的患者，他们的生存现状依然很差。因此，临床急迫寻求创新且有效的治疗方案来改善其预后。

BCL-2作为一种抗凋亡蛋白，在AML患者的生存和治疗耐药性中发挥了关键作用。Daniel等研究发现33名接受维奈托克+阿扎胞苷（azacitidin）治疗的患者(蓝线，维奈托克 + azacitidine)与88名在单一机构连续接受治疗的既往未治疗的老年AML患者(红线，对照组患者)的总生存期比较。与受维奈托克+阿扎胞治疗患者相比，对照组患者的生存期明显较差。由此得出治疗老年AML患者通过维奈托克联合阿扎胞苷可获得深度和持久的缓解，优于常规治疗的结论。

受维奈托克+阿扎胞治疗组与对照组总体生存期比较

其实，维奈托克在中国获批AML适应证是基于一项全球Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(VIALE-A)。该研究比较了维奈托克联合阿扎胞苷（AZA）与阿扎胞苷单药，治疗成人新诊断且不适合接受强烈化疗AML患者的疗效和安全性。维奈托克联合AZA相比较于AZA单药，明显提升复合完全缓解率（66.4% vs 28.3%，P＜0.001），另外患者的血象也得以恢复，生活质量也得以改善。更为重要的是，中位随访20.5个月时，维奈托克联合AZA将AML患者的中位生存期显著提高同时降低34%死亡风险（14.7个月 vs 9.6个月，HR 0.66，95％CI 0.52-0.85，P＜0.001），并且联合治疗的安全性良好。

两组生存期的比较

另外，来自Ib/II期研究维奈托克联合小剂量阿糖胞苷治疗既往未治疗的急性髓系患者白血病中，Andrew等在研究中纳入82名60岁或以上既往未治疗且不符合强化化疗条件的AML患者，采用推荐的II期剂量进行治疗:口服维奈托克600mg /d，28天为一个周期；低剂量阿糖胞苷（LDAC） (20mg/m2/d)皮下注射，第1-10天。研究发现维奈托克+阿糖胞苷具有可管理的安全性，可在不符合强化化疗条件的老年AML患者中产生快速和持久的缓解。高缓解率和低早期死亡率，加上快速和持久的缓解，使维奈托克+阿糖胞苷成为不适合强化化疗的老年人有吸引力和新颖的治疗方法。

最新的中华血液学杂志发表的文章中，胡豫等在维奈托克联合低剂量阿糖胞苷治疗不耐受强化化疗的初治急性髓系白血病患者：一项Ⅲ期随机、安慰剂对照试验中中国队列结果中发现，与安慰剂组相比，维奈托克组的死亡风险下降38％（HR＝0.62，95％ CI 0.12～3.07）。对延长6个月随访进行的计划外分析显示，维奈托克组的中位OS时间为 9.0个月，安慰剂组为4.1个月。完全缓解（CR）率与血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率分别为 33％（3/9）和 0（0/6）。另外，维奈托克组中国患者在稳态下（第1周期第10天）Cmax（几何均值，％变异系数）为（4.17±3.36）（3.31, 81％）μg/ml，AUC0～24（几何均值，％变异系数）为（76.4±71.5）（57.5, 93％）μg·h/ml，中位Tmax（范围）为7（0, 8.0）h。

维奈托克杀伤易感细胞起效迅速、疗效持久，由于直接靶向肿瘤细胞凋亡蛋白，可以高效诱导肿瘤细胞凋亡，增添了用药无限潜力和可能性。维奈托克的获批也为中国的血液肿瘤疾病患者，特别是那些不适合接受强诱导化疗的病人带来了新的治疗希望，期待未来在中国可以获批更多的适应症，使更多的中国血液肿瘤和实体肿瘤的病人获益。

维奈托克简要说明书

【商品名】Venclyxto

【化学成分】Venetoclax，维奈托克、维奈妥拉

【规　　格】10mg*14；50mg*7;100mg*112;100mg*120

【储存条件】常温

【适应症】白血病

【作用机制】

维奈托克在过表达BCL-2的肿瘤细胞中具有细胞毒活性。维奈托克选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2，该蛋白在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）细胞和急性髓细胞性白血病（AML）细胞中过表达。BCL-2介导肿瘤细胞存活，并与化疗耐药性相关。维奈托克直接与BCL-2蛋白结合，置换促凋亡蛋白并恢复凋亡过程。

【用法用量】

评估肿瘤溶解综合征（TLS）的风险；在首次静脉注射静脉曲张之前，先进行预防性水合作用和抗高尿酸药物治疗。

1. 新诊断的急性髓细胞性白血病：

≥75岁的成年人或合并症：口服：注意：在第1天开始使用阿扎胞苷，地西他滨或低剂量阿糖胞苷。静脉曲张的剂量取决于伴随的化疗药物。在开始使用静脉胶束之前，白细胞应小于25,000 / mm 3；治疗前可能需要进行细胞减少。

第1天：每天一次100毫克。

第2天：每天200毫克。

第3天：每天一次400毫克。

维奈托克与阿扎胞苷或地西他滨联用：第4天及以后：每天一次400 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

维奈托克与小剂量阿糖胞苷合用：第4天及以后：每天600 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：口服：

第1周：每天一次20毫克。

第2周：每天一次50毫克。

第3周：每天一次100毫克。

第4周：每天一次200毫克。

第5周：每天一次400毫克。

维奈托克单药治疗：第5周及其后：每天一次400毫克；继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

维奈托克与obinutuzumab联合使用：注意：Obinutuzumab在周期1的第1天开始；根据上述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的5周上升时间表，在第1周期的第22天开始使用维奈托克；增加量将在第2周期结束时完成。周期3（第1天及以后）：每天一次，一次400毫克，直到第12周期结束。每个周期为28天。

维奈托克联合利妥昔单抗：第5周，其后：每天一次400 mg；从利妥昔单抗的第1天（第1周期）开始，直到24个月内继续进行静脉曲张治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在以400 mg的每日剂量接受维奈托克后连续7天开始使用利妥昔单抗。

3. 复发/难治性套细胞淋巴瘤：

维奈托克单药治疗：口服

第1周每天20 mg，

第2周每天50 mg，

第3周每天100 mg，

第4周每天200 mg，

第5周每天400 mg，

第6周及其后：每天800 mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性或直到进行同种异体干细胞移植为止。

维奈托克与ibrutinib联合使用：注意：维奈托克在ibrutinib单药治疗4周后开始使用，以降低肿瘤溶解综合症的风险。初始剂量：第5周每天20 mg，随后第6周每天50 mg，然后第7周每天100 mg，第8周每天200 mg，第9周之后：每天400 mg；继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果未发生完全缓解，则第16周后每天一次维奈托克剂量可增加至800 mg。

预防措施：基于TLS风险的水合和抗高尿酸疗法：

1. 急性髓性白血病：

静脉胶膜植入前白细胞应小于25,000 / mm 3；可能需要进行预处理细胞减少。给予足够的水分和抗高尿酸药；在加速阶段继续。在开始静脉穿刺之前，纠正先前存在的电解质异常（钾，尿酸，磷，钙和肌酐）。对于存在TLS的高风险患者（例如，循环母细胞，骨髓中的白血病负担高，治疗前乳酸脱氢酶水平升高或肾功能降低），应考虑采取其他TLS预防措施，包括增加实验室监测和减少初始维奈托克剂量。

2. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：

低肿瘤负荷（所有淋巴结<5 cm，绝对淋巴细胞计数[ALC] <25,000 / mm 3）：门诊患者：口服1.5至2 L水合水合物并施用别嘌呤醇（开始于维奈托克注射前2至3天）。对不能耐受口服水合的患者进行静脉补水。

中度肿瘤负荷（任何淋巴结5到<10 cm或ALC≥25,000/ mm 3）：门诊患者：口服1.5至2 L水合水合物（对于不能耐受口服水合的患者进行IV水合；考虑额外的IV水合）施用别嘌呤醇（开始于委内瑞拉前2至3天）。

高肿瘤负荷（任何淋巴结≥10cm或ALC≥25,000/ mm 3且任何淋巴结≥5cm ）：住院患者：口服1.5至2 L水合水合（对于不能耐受口服水合的患者进行IV水合）和允许150至200 mL /小时的IV水合；施用别嘌呤醇（开始于静脉曲张开始前2至3天）；如果基线尿酸升高，则考虑使用rasburicase。如果有临床指征，则可在门诊就诊。

【不良反应】

低钙血症（16％至87％），高血糖症（67％），高钾血症（17％至59％），血清天冬氨酸转氨酶升高（53％），血清白蛋白降低（49％），低磷血症（45％），腹泻（43％），恶心（42％），低钠血症（40％），上呼吸道感染（36％），疲劳（32％），肌肉骨骼疼痛（29％），高磷血症（ 14％），腹痛（18％），便秘（16％），呕吐（16％），粘膜炎（13％）

肿瘤溶解综合征（2至3周提升阶段：13％；5周提升阶段：2％），关节痛（12％）咳嗽（22％），肺炎（14％），呼吸困难（13％），下呼吸道感染（11％）水肿（22％）发烧（18％）皮疹（18％）头痛（18％），头晕（14％）高尿酸血症（10％）

不良反应3-4级：白细胞减少症（89％; 3/4级：42％; 4级：11％），中性粒细胞减少症（50％至87％;≥3级：45％至63％; 4级：33％），淋巴细胞减少（11％至74％；≥3级：7％至40％；4级：9％），贫血（33％至71％；≥3级：18％至26％），血小板减少症（29％至64％；≥3级：20％至31％；4级：15％），

【注意事项】

骨髓抑制：

可能发生中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。3型和4型中性粒细胞减少症通常发生在接受维奈托克治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL / SLL）患者中，以单一疗法或与利妥昔单抗或奥比妥单抗联合使用。单一疗法和联合疗法均已报道中性粒细胞减少。当与阿扎胞苷，地西他滨或小剂量阿糖胞苷合用用于急性髓细胞性白血病（AML）时，几乎所有患者的中性粒细胞基线水平都会恶化。中性粒细胞减少症可能在随后的周期发生。在整个治疗过程中监测CBC的差异。可能需要中断治疗和/或降低剂量。根据临床指示考虑使用抗菌药物和WBC生长因子支持。

肿瘤溶解综合症：

使用维奈托克进行治疗时，肿瘤负担高的患者发生了肿瘤溶解综合症（TLS；包括死亡和需要透析的肾衰竭）。维奈托克可能会导致肿瘤体积迅速减小，因此在治疗开始和治疗的预治疗阶段存在TLS风险

在维奈托克治疗之前，期间或之后不应进行活疫苗接种，直到B细胞恢复。疫苗可能无效。

【孕妇及哺乳期】

不建议使用

【禁忌】

对维奈托克或制剂中的任何成分过敏

【贮藏】

常温，避光，防潮，置于原容器中。