阿达木单抗（修美乐，Humira）全面解析：从基本信息到用药指南

　　阿达木单抗(adalimumab)是一种重组全人源化肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体。阿达木单抗(adalimumab)通过与TNF特异性结合，阻断TNF与P55和P75细胞表面TNF受体的相互作用，消除TNF的生物学功能，调理免疫系统，减少免疫损伤。

　　药品基本信息

　　名称

　　中文名称：阿达木单抗、修美乐

　　英文名称：adalimumab

　　商品名称：Humira

　　禁忌情况

　　以下情况严禁使用阿达木单抗：

　　对阿达木单抗或制剂中的任何成分存在过敏反应。

　　患有严重感染，如败血症、肺结核、机会性感染等。

　　处于中重度心力衰竭状态(NYHA III/IV级)。

　　贮藏条件

　　阿达木单抗应存放在 2°C 至 8°C(36°F 至 46°F)的环境中，置于原始容器内以避免光线直射，切记不可冷冻。特殊情况下，可在常温(≤25℃)条件下储存 14 天，但需避光，且不可再放回冷藏环境(2 - 8℃)。若 14 天内未使用或储存温度超过 25℃，则应丢弃。

　　作用机制

　　阿达木单抗能够特异性地与肿瘤坏死因子(TNF)结合，通过阻断 TNF 与 p55 和 p75 细胞表面 TNF 受体的相互作用，消除其生物学功能。此外，它还能调节由 TNF 介导或调控的生物学效应，例如改变对白细胞游走起重要作用的粘附分子(ELAM - 1、VCAM - 1 和 ICAM1，半数抑制浓度为 0.1 - 0.2nM)的水平。对于类风湿关节炎患者，接受本品治疗后，急性期炎性反应物(C - 反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR))和血清细胞因子(L - 6)水平会迅速下降，导致组织重塑并使软骨破坏的基质金属蛋白酶(MMP - 1 和 MMP - 3)的血清水平也会降低。

　　适应症范围

　　类风湿关节炎

　　本品与甲氨蝶呤合用，适用于对改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。联合用药可减缓患者关节损伤的进展(X 线显示)，并改善身体机能。

　　强直性脊柱炎

　　用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。

　　银屑病

　　适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。

　　克罗恩病

　　针对充足皮质类固醇和/或免疫抑制治疗应答不充分、不耐受或禁忌的中重度活动性克罗恩病成年患者。

　　葡萄膜炎

　　适用于治疗对糖皮质激素应答不充分、需要节制使用糖皮质激素、或不适合进行糖皮质激素治疗的成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。

　　多关节型幼年特发性关节炎

　　本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARDs)疗效不佳的 2 岁及 2 岁以上活动性多关节型幼年特发性关节炎患者。当患者无法耐受甲氨蝶呤治疗，或者连续使用甲氨蝶呤治疗效果不佳时，本品可作为单药治疗。不过，本品尚未在 2 岁以下患儿中进行过相关研究。

　　儿童斑块状银屑病

　　用于治疗对局部治疗和光疗疗效不佳或不适于该类治疗的 4 岁及 4 岁以上儿童与青少年的重度慢性斑块状银屑病。

　　儿童克罗恩病

　　适用于对糖皮质激素或免疫调节剂(例如：硫唑嘌呤、6 - 巯基嘌呤、甲氨蝶呤)应答不足的 6 岁及以上的中重度活动性克罗恩病的患儿，可减轻症状和体征，诱导和维持临床缓解。本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。

　　用法用量详情

　　类风湿关节炎

　　对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为 40mg 阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。治疗过程中，应继续使用甲氨蝶呤，同时可继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。若单一药物治疗时某些患者出现治疗效果下降，可将用药剂量增加为每周注射 40mg 阿达木单抗以改善疗效。通常在治疗 12 周内可获得临床应答，对于在该治疗期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。若在手术前或发生严重的感染，可能需要中断给药，已有数据表明间隔 70 天或更长时间后再次使用本品，仍会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。

　　强直性脊柱炎

　　患有强直性脊柱炎的成人患者，建议用量为 40mg 阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。通常在治疗 12 周内可获得临床应答，对于在该治疗期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。

　　银屑病

　　患有银屑病的成人患者，本品的建议用量为首次皮下注射 80mg，然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射 40mg。在治疗 16 周内未出现临床应答的患者，应慎重考虑是否继续治疗。

　　阿达木单抗不良反应情况

　　发生率>10%

　　中枢神经系统：头痛(12%)

　　皮肤病：皮疹(6% - 12%)

　　血液和肿瘤：抗核抗体滴度阳性(12%)

　　免疫：抗体发展(3% - 26%)

　　感染：感染(儿童和青少年：45%)

　　局部反应：注射部位反应(5% - 20%)

　　神经肌肉和骨骼：肌酸磷酸激酶增加(15%)

　　呼吸道：上呼吸道感染(17%)、鼻窦炎(11%)

　　发生率 1% - 10%

　　心血管疾病：高血压(5%)、心房颤动(<5%)、心律不齐(<5%)、胸痛(<5%)、冠心病(<5%)、深静脉血栓形成(<5%)、高血压性脑病(<5%)、心肌梗塞(<5%)、心悸(<5%)、心包积液(<5%)、心包炎(<5%)、周围水肿(<5%)、硬膜下血肿(<5%)，晕厥(<5%)，心动过速(<5%)

　　中枢神经系统：神志不清(<5%)、肌无力(<5%)、感觉异常(<5%)、躯体疼痛(<5%)

　　皮肤科：蜂窝织炎、丹毒

　　内分泌代谢：高脂血症(7%)、高胆固醇血症(6%)、脱水(<5%)、酮症(<5%)、月经疾病(<5%)、甲状旁腺疾病(<5%)

　　胃肠道：恶心(9%)、腹痛(7%)、胆囊炎(<5%)、胆石症(<5%)、食管炎(<5%)、消化道出血(<5%)、呕吐(<5%)、胃肠道憩室炎

　　泌尿生殖系统：尿路感染(≤8%)、血尿(5%)、膀胱炎(<5%)、盆腔疼痛(<5%)

　　血液和肿瘤：腺瘤(<5%)、粒细胞缺乏症(<5%)、副蛋白血症(<5%)、红细胞增多症(<5%)、癌(包括乳腺、胃肠道、皮肤、泌尿生殖系统)、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤

　　肝：血清碱性磷酸酶升高(5%)，肝坏死(<5%)

　　过敏反应：超敏反应(儿童 5% - 6%，成人 1%)

　　感染：严重感染(4%)、单纯疱疹感染(≤4%)、带状疱疹感染(≤4%)、败血症

　　神经肌肉和骨骼：背痛(6%)、关节炎(<5%)、关节病(<5%)、骨病(<5%)、骨折(<5%)、肢体疼痛(<5%)、肌肉痉挛(<5%)、肌无力(<5%)、骨坏死(<5%)、败血性关节炎(<5%)、滑膜炎(<5%)、肌腱疾病(<5%)、震颤(<5%)、关节痛(3%;斑块状牛皮癣)

　　眼科：白内障(<5%)

　　肾：肾结石(<5%)，肾盂肾炎

　　呼吸系统：流感样症状(7%)、哮喘(<5%)、支气管痉挛(<5%)、呼吸困难(<5%)、胸腔积液(<5%)、呼吸抑制(<5%)、咽炎(幼年特发性关节炎：≤4%)、肺炎(≤4%)、肺结核(包括潜在感染的重新激活;播散性、粟粒性、淋巴性、腹膜和肺)

　　其他：意外伤害(10%)，异常愈合(5%)，术后并发症(感染)

　　发生率<1%

　　上市后或病例报告显示，可能出现脓肿(四肢、肛周)、脱发、肛裂、过敏性休克、过敏反应、贫血、血管性水肿、再生障碍性贫血、阑尾炎、乏力、细菌感染、基底细胞癌、眼睑炎、支气管炎、心力衰竭、循环性休克、血细胞减少、皮肤溃疡、腹泻、子宫内膜增生、嗜酸性粒细胞增多、发热、真菌感染等情况。

　　药物相互作用说明

　　与甲氨蝶呤

　　在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中，对本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行了研究。与单药治疗相比，本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加，加快清除，减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表观清除率，但根据现有证据，并不建议调整本品或甲氨蝶呤的剂量。

　　与生物制剂

　　不推荐本品和阿那白滞素联合用药，因为同时使用阿那白滞素和其它 TNF 拮抗剂(如依那西普)的临床研究中，观察到严重的感染，且不能提高临床疗效，推测本品与阿那白滞素联合使用也可能产生相似毒性。

　　不推荐本品和阿巴他塞联合用药，与单独使用 TNF 拮抗剂相比，同时使用会增加感染包括严重感染的风险，但并不能提高临床疗效。

　　在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种 TNF 拮抗剂治疗的 RA 患者中已观察到更高的严重感染发生率。目前没有关于同时使用本品和其它生物制剂治疗 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 患者的充足信息，不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它 TNF 拮抗剂联合用药，因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。

　　与活疫苗

　　避免本品与活疫苗同时使用。

　　与细胞色素 P450 底物

　　在慢性炎症过程中，升高的细胞因子(如 TNFα、IL - 6)水平可能会抑制 CYP450 酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子，如阿达木单抗，可能会影响 CYP450 酶的生成。正在使用治疗指数窄的 CYP450 底物治疗的患者，自开始或停止本品治疗，建议监测治疗效果(如华法林)或药物浓度(如环孢菌素或茶碱)，并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。

　　药物配伍

　　由于没有进行药物配伍研究，本品不能与其他药物混合使用。

　　其他关键信息

　　有效期

　　24 个月。

　　剂型

　　注射剂。

　　生产厂家

　　美国艾伯维。

　　成分

　　阿达木单抗，是在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。

　　性状

　　本品为预填充于注射器中的澄明液体。

　　注意事项

　　乙型肝炎：乙型肝炎病毒(HBV)的罕见再激活可能在慢性携带者中发生，通常在接受免疫抑制剂的患者中(有些是致命的)。在所有患者开始治疗前应评估 HBV 情况。在乙肝病毒携带者停止治疗期间和停药之后的几个月内进行监测;如果出现再激活，则中断治疗，并适当使用抗病毒治疗;如果认为有必要恢复治疗，则应谨慎行事并密切监测患者。

　　神经系统：包括本品在内的 TNF 拮抗剂极少引起中枢神经系统脱髓鞘病变的发生和恶化，包括多发性硬化、外周脱髓鞘病变(如格林 - 巴利综合征)。对患过或现患有中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者，医生在给予本品治疗时应格外小心。

　　过敏反应：临床研究阶段，没有关于本品皮下注射造成患者过敏反应的严重不良事件的报告，非严重过敏反应也不常见。但上市销售后，因使用本品造成的严重过敏反应(包括过敏)罕有报道。如果患者出现了过敏反应和其它的严重过敏反应，应该立即停止本品用药，并且采取适当的治疗。另外，注射器的针头表面覆盖了天然橡胶(乳胶)，乳胶过敏的患者使用本品可能会发生严重的过敏反应。

　　免疫抑制：在进行本品研究的 64 名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变 T 细胞、B 细胞、NK(自然杀伤)细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。

　　恶性疾病和异常淋巴细胞增生：在 TNF 拮抗剂临床研究的对照部分中，与对照组相比，接受 TNF 拮抗剂治疗的患者中出现了恶性病变(包括淋巴瘤)，但发生率很低。上市后有接受 TNF 拮抗剂的患者中出现白血病病例的报道。对于那些长期患有高活动性的炎性病变的类风湿关节炎患者，出现淋巴瘤和白血病的机会增加，使风险评估变得复杂。目前尚不能排除接受 TNF 拮抗剂患者罹患淋巴瘤、白血病或其它恶性病变的风险。

　　血液学反应：在使用 TNF 拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少(例如血小板减少、白细胞减少)。如果患者出现了恶液质的体征和症状(例如，持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白)应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应该立即停止本品的使用。

　　疫苗接种：在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的 226 名成年类风湿关节炎受试者中，具有与标准 23 价肺炎球菌多糖疫苗，以及 3 价流感病毒疫苗相似的抗体反应。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。

　　充血性心力衰竭：在另外一项 TNF 拮抗剂的临床研究中，可以观察到充血性心力衰竭的恶化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治疗的患者中，也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。对于那些患有轻度心力衰竭(NYHA 分类 I/II 级)的患者，在使用本品时应当加以小心，中重度心力衰竭是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。

　　自身免疫过程：本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征的症状，并且双链 DNA 抗体阳性时，应该立即停止本品治疗。

　　手术：关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时，应该密切关注患者的感染情况，并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。

　　小肠梗阻：对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术治疗。现有的数据表明，本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。

　　老年人群：接受本品治疗的 65 岁以上的患者(3.7%)发生严重感染的频率高于 65 岁以下的患者(1.4%)，其中一些还会出现致命的后果。因此，老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。

　　对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕(包括眩晕、视觉障碍和疲劳)。