普纳替尼(Ponatinib)

普纳替尼是一种强效的口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制异常活化的酪氨酸激酶活性，干扰癌细胞的生长和扩散，实现对特定类型白血病的治疗。患者在使用时需要严格遵循医嘱，并定期进行监测和评估。

1.新诊断的Ph+ ALL联合化疗

患者起始剂量为30毫克，口服，每日一次。在诱导治疗结束时，如果达到微小残留病（MRD）阴性（≤0.01% BCR::ABL1/ABL1）的完全缓解（CR），则剂量减少至15毫克，每日一次。继续联合化疗至少20个周期，直到疾病无反应或出现不可接受的毒性反应。

2. 不需要其他激酶抑制剂或T315I阳性Ph+ ALL的单一疗法

患者起始剂量为45毫克，口服，每日一次。继续治疗直至无反应或出现不可接受的毒性。如果3个月内无反应，考虑停药。

3. 慢性期CML（CP-CML）

患者起始剂量45毫克，口服，每日一次。当BCR::ABL1IS水平降至≤1%时，剂量减少至15毫克，每日一次。对于失去反应的患者，可以考虑将剂量重新升至先前耐受的30毫克或45毫克。继续治疗直至在重新升高的剂量下无反应或出现不可接受的毒性。如果3个月内未出现血液学应答，考虑停药。

4. 加速期CML（AP-CML）和急变期CML（BP-CML）

患者起始剂量建议45毫克，口服，每日一次。对于已实现主要细胞遗传学应答的AP-CML患者，可考虑减少剂量。继续治疗直至无反应或出现不可接受的毒性。如果3个月内无反应，考虑停药。

5. 管理注意事项

普纳替尼可与食物一起服用或空腹服用。药片必须整片吞下，不得压碎、打碎、切割或咀嚼。如果漏服了一剂，应在第二天的固定时间继续服用下一剂，不要补服漏掉的剂量。

6.不良反应剂量调整

下表提供了针对不良反应的普纳替尼(Ponatinib)建议修改剂量和针对不良反应的普纳替尼(Ponatinib)建议减少剂量。

表:针对不良反应的普纳替尼(Ponatinib)推荐剂量调整

基于 CTCAE v5.0:1级轻度，2级中度，3级重度，4级危及生命

ULN =实验室正常值上限；AOE =动脉闭塞事件；VTE =静脉血栓栓塞事件；ANC =绝对中性粒细胞计数

表普纳替尼(Ponatinib)针对不良反应的推荐剂量减少量

7.强效CYP3A抑制剂联合用药的剂量调整

避免普纳替尼与强效CYP3A抑制剂的联合使用。如果需要联合使用普纳替尼和强效CYP3A抑制剂，则应根据具体情况减少普纳替尼的剂量。当停用强效CYP3A抑制剂后，通常需要等待一段时间（通常是3至5个消除半衰期）以确保药物在患者体内被充分清除。

表:与强效CYP3A抑制剂联合用药的推荐普纳替尼(Ponatinib)剂量

8.肝功能损害患者的剂量

对于肝功能损害程度为Child-Pugh A、B或C的患者，建议将普纳替尼的起始剂量从每日一次的45毫克降低到每日一次的30毫克。轻度肝功能损害（Child-Pugh A）的患者，初始时不需要调整普纳替尼的剂量，即仍可按每日一次45毫克给药。中度或重度肝功能损害（Child-Pugh B或C）的患者，应密切监测其肝功能和药物相关的不良反应。一旦出现不良反应或肝功能进一步恶化，应及时调整普纳替尼的剂量。

普纳替尼（Ponatinib）是一种强效的酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）和某些类型的急性淋巴细胞白血病（ALL），特别是对其它TKI药物耐药的病例。由于其强大的抑制作用，普纳替尼也伴随着一系列潜在的严重副作用。

1.动脉闭塞事件

12.骨髓抑制

普纳替尼会减少血液细胞的生产，包括红细胞、白细胞和血小板，导致患者出现贫血和感染风险增加。

普纳替尼在治疗过程中可能引发多种严重不良反应，包括心律失常、骨髓抑制、TLS、RPLS等，需要密切监测患者状况并适时调整治疗方案。

1.动脉闭塞事件（AOE）

在PhALLCON研究中，163名患者中有6%发生了AOE，包括心血管、脑血管和外周血管事件。3.7%的患者出现3级或4级AOEs，其中最常见的是心肌梗死、外周动脉闭塞性疾病、心绞痛和脑血管意外，。年龄增长是AOE发生的一个风险因素。治疗时需要密切监测AOE的迹象，并根据复发或病情严重程度调整剂量或中断治疗。

2.静脉血栓栓塞事件（VTE）

在PhALLCON中，12%的患者发生VTE，严重或重度（3级或4级）占3.1%。包括深静脉血栓形成、浅静脉血栓形成、栓塞、肺栓塞等。

3.心力衰竭

在PhALLCON中，6%的患者发生心力衰竭，其中1.2%为严重或重度。最常报告的症状包括脑钠肽（BNP）升高、左心室肥厚等。监测心力衰竭的体征或症状，并按照临床指示管理心力衰竭，可能需要中断给药并调整剂量。

4.肝中毒

普纳替尼可导致严重的肝中毒，包括肝衰竭和死亡。在多个研究中，肝毒性的发生率从30%到66%不等，其中3级或4级肝毒性占一定比例。常见的肝毒性事件包括ALT、AST、GGT、胆红素和碱性磷酸酶升高等。基线时监测肝功能，之后至少每月一次或根据临床指示进行监测。根据肝毒性的复发/严重程度调整剂量或中断治疗。

5.高血压问题

在多个临床试验中，普纳替尼治疗的患者中高血压的发生率较高，特别是在初始血压正常的患者中，也有显著比例的患者出现血压升高。部分患者出现了严重或重度高血压，甚至高血压危象，这可能需要紧急临床干预。对于接受普纳替尼治疗的患者，应密切监测血压，并根据临床指示进行管理。如高血压未得到药物控制，应考虑中断、减少剂量或停止普纳替尼治疗。

6.胰腺炎问题

普纳替尼治疗的患者中胰腺炎的发生率也较高，且部分患者出现了严重或重度胰腺炎。胰腺炎的发病中位时间在不同试验中有所不同，但普遍较短，提示需要早期监测和干预。对于接受普纳替尼治疗的患者，应定期监测血清脂肪酶水平，特别是在前两个月内每两周监测一次。当出现脂肪酶升高伴腹部症状时，应评估胰腺炎的可能性。对于胰腺炎患者，应根据严重程度调整普纳替尼的剂量或中断治疗。

7.新诊断CP-CML患者的毒性增加

在新诊断的CP-CML患者中，单剂普纳替尼45毫克每日一次的治疗显著增加了严重不良反应的风险，包括动脉和静脉血栓形成、骨髓抑制、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭、高血压以及皮肤和皮下组织疾病等。与伊马替尼相比，普纳替尼组患者的上述不良反应发生率更高，且治疗的中位暴露时间小于6个月。对于新诊断的CP-CML患者，不建议使用普纳替尼作为一线治疗药物。

8.神经病

主要包括周围神经病变（如感觉异常、肌无力）和颅神经病。发病率在不同研究中有所不同，但普遍较高。一旦出现，应中断给药，并根据症状的复发或严重程度调整剂量或完全中断普纳替尼治疗。

9.眼毒性

患者会出现视力模糊、干眼、视网膜出血等，严重时可导致失明。在基线和治疗期间定期进行全面的眼部检查，以监测并早期发现眼部毒性。一旦出现严重或重度眼毒性，应立即采取措施，可能包括中断或调整普纳替尼治疗。

10.出血

接受普纳替尼治疗的患者中可能会发生致命性和严重的出血事件，主要包括胃肠道出血、颅内出血、硬膜下血肿等。密切监测出血情况，特别是血小板减少症患者。根据出血的严重程度，可能需要中断给药或进行其他临床干预。

11.液体潴留

液体潴留主要包括外周水肿、胸腔积液、心包积液等，严重时可致命（如脑水肿）。定期监测液体潴留情况，并按临床指示进行管理。出现严重积液时，应中断给药并根据情况调整剂量或完全中断治疗。

12.心律失常

PhALLCON中有22%的患者出现心律失常，其中2.5%为3级或4级，包括心动过速、晕厥、房颤和室上性心动过速。OPTIC中有16%的患者出现心律失常，4.3%为3级或4级，包括房颤、心肺骤停等。PACE中有20%的患者出现心律失常，7%为3级或4级，房颤最常见（8%），其他包括晕厥、心动过速等。

13.骨髓抑制

PhALLCON中有66%的患者出现中性粒细胞减少，65%的患者出现血小板减少，53%的患者出现贫血，多数为3级或4级。OPTIC中有55%的患者出现中性粒细胞减少，65%的患者出现血小板减少，35%的患者出现贫血，同样多数为严重级别。PACE中，患者骨髓抑制发生率略低，但AP-CML患者较高。

14. 肿瘤溶解综合征（TLS）

PhALLCON中有0.6%的患者出现严重TLS，10%的患者出现高尿酸血症。OPTIC中有1.1%的患者出现严重TLS，2.1%的患者出现高尿酸血症。PACE中有0.4%的患者出现严重TLS，7%高尿酸血症。

15.可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

患者会出现高血压、癫痫、头痛、视力丧失等症状。

16.伤口愈合不良和胃肠道穿孔

手术前至少停药1周，大手术后至少2周内不给药，直至伤口充分愈合。

17.胚胎-胎儿毒性

普纳替尼可能对胎儿造成伤害。告知孕妇风险，治疗期间及停药后3周内使用有效避孕。

普纳替尼的注意事项在保障患者安全、提高治疗效果方面发挥着重要作用。患者在接受普纳替尼治疗时，应严格遵守医生的指导和用药建议，定期进行各项检查和监测，以便及时发现并处理可能的不良反应。