甲磺酸达拉非尼胶囊

1、患者选择

1)黑色素瘤

在开始用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 作为单药治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 突变。

在开始使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 或 V600K 突变。

2)非小细胞肺癌

在开始使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 突变。

3)ATC

在开始使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 突变。目前尚无FDA批准的用于检测ATC中BRAF V600E 突变的测试。

4)实体瘤

在开始使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 突变。目前尚无FDA批准的用于检测除黑色素瘤和NSCLC 之外的实体瘤中 BRAF V600E 突变的测试。

5)低级别胶质瘤

在开始使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 突变。目前尚无FDA批准的用于检测 LGG BRAF V600E 突变的测试。

2、推荐剂量

1)达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)㬵囊

a.成人患者

成人患者达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)㬵囊的推荐剂量为150毫克，每日口服两次。

b.儿科患者

体重至少26千克的儿科患者的 达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 㬵囊推荐剂量基于体重。尚未确定体重低于26千克的患者达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 㬵囊的推荐剂量。

表:儿童患者 达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 㬵囊的推荐剂量(基于体重)

2)口服混悬液用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)片剂

口服混悬液用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)片剂的推荐剂量基于体重。

表:口服混悬液用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)片剂的推荐剂量(以重量为基础)

不可切除或转移性黑色素瘤或实体瘤、转移性非小细胞肺癌病或局部晚期或转移性间变性甲状腺癌患者的建议治疗持续时间为疾病进展或出现不可接受的毒性反应之前。

在辅助性黑色素瘤治疗中，建议的治疗持续时间为直至疾病复发或出现不可接受的毒性反应，最长可持续1年。

LGG病患儿的推荐治疗持续时间为疾病进展前或不可接受的毒性作用前。

3、管理

每天同一时间服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)，间隔约12小时。

至少在餐前1小时或餐后2小时服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

请勿在下次服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)的6小时内补服。

如果达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)给药后出现呕吐，则不要再服用一剂。按预定时间服用下一剂药物。

1)达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)胶囊

请勿打开、挤压或打碎达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)胶囊。

2)口服混悬液用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)片剂

使用口服混悬剂前，指导护理人员(如适用，患者)正确服用和服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)片剂口服混悬剂。

请勿吞下整粒、咀嚼或碾碎达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)片剂作为口服混悬剂。

制备和给药：

在提供的剂量杯中，1至4片药片用约5毫升水配制口服混悬液，5至15片药片用约10毫升水配制口服混悬液。

用一茶匙的手柄轻轻搅动水和规定数量的药片，直到药片完全溶解。可能需要至少3分钟才能使片剂完全溶解。一旦片剂溶解，口服混悬液将呈浑浊白色。

从给药杯中、口服注射器或喂饲管(1-3片为10法兰西规格或更大规格)制备好后立即口服混悬液；12法兰西规格或更大规格，适用于4至15粒片剂)。

如果在制备后30分钟内未给药，则丢弃口服混悬液。

4、不良反应剂量调整

与达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)相关的不良反应的剂量减少见下表。

表:达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)胶囊不良反应的推荐减量

表:不良反应口服混悬液用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)片剂的推荐减量

与达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)相关的不良反应的剂量调整见下表。

表:不良反应的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)推荐剂量调整

a 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI ctae)4.0版。

b 有关达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)的推荐剂量减少量，参见上表。

c 由于曲美替尼的下列不良反应，当与曲美替尼联合用药时，不建议对达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)进行剂量调整:视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)、间质性肺病/肺炎和无并发症的静脉血栓栓塞。对于新的原发性皮肤恶性肿瘤，不需要调整达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)的剂量

1、严重副作用：

1)新的原发性恶性肿瘤

2)BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进

3)出血

4)心肌病

5)葡萄膜炎

6)严重发热反应

7)严重皮肤毒性

8)高血糖

9)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏

10)噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

2、单独服用时，最常见的副作用：皮肤外层增厚、疣、头痛、脱发、发烧、关节疼痛、手脚发红、肿胀、脱皮或压痛。

3、对于已扩散到身体其他部位或不能通过手术切除的黑色素瘤患者，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼一起服用时，最常见的副作用包括：发烧、皮疹、头痛、寒颤、关节疼痛、咳嗽。

4、当与曲美替尼联合用药以帮助防止手术切除肿瘤后黑色素瘤复发时，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)最常见的副作用包括:发烧、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒颤、腹泻、呕吐、关节疼痛、肌肉疼痛。

5、在非小细胞肺癌患者中，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼一起服用时最常见的副作用包括:发烧、皮疹、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、面部、手臂和腿部的肿胀、寒颤、流血、咳嗽、气促。

6、在患有无法通过手术切除或已扩散至身体其他部位的实体瘤的成人患者中，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药时最常见的副作用包括:发烧、疲劳、恶心、皮疹、头痛、寒颤、流血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌肉和关节疼痛、手臂和腿部的肿胀。

7、1岁及以上患有无法通过手术切除的实体瘤或已扩散至身体其他部位的儿童，在服用或与曲美替尼一起服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)时，其最常见的副作用包括:发烧、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮、头痛、胃区(腹部)疼痛、恶心、流血、便秘、手指甲或脚趾甲周围的皮肤感染。

8、在1岁及以上的低级别胶质瘤儿童中，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼一起服用或给药时最常见的副作用包括:发烧、皮疹、头痛、呕吐、肌肉和骨骼疼痛、疲劳、皮肤干燥、腹泻、恶心、流血、胃区(腹部)疼痛、痤疮。

1、新的原发恶性肿瘤

1)皮肤恶性肿瘤

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单一疗法(成人):在汇总的安全性人群中，皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)和角化棘皮瘤分别发生在11%和4%的患者中。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在4%和1%的患者中。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，2%的患者发生了cuSCC(包括角化棘皮瘤)。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在3%和< 1%的患者中。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，新的原发性黑色素瘤发生率< 1%。

开始达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗前、治疗期间每2个月以及停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)后最多6个月进行一次皮肤病学评估。

2)非皮肤恶性肿瘤

根据其作用机制，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)可能通过突变或其他机制激活RAS，促进恶性肿瘤的生长发育。

在达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单药治疗和达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗的汇总成人安全性人群中，1%的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

监测接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤体征或症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

2、BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进

体外实验已经证明了暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP激酶信号的反常激活和细胞增殖的增加。在开始将达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)作为单一药物或与曲美替尼联合用药之前，确认BRAF V600E或V600K突变状态的证据。

3、出血

当达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药时，可能发生出血，包括定义为关键区域或器官症状性出血的大出血。已有死亡病例报告。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，17%的患者发生了出血事件；消化道出血发生率为3%；颅内出血发生率为0.6%；0.5%的患者发生致命性出血。致死事件为脑出血和脑干出血。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，25%的患者发生出血事件；最常见的出血类型是鼻出血(16%)。3.6%的患者发生严重出血事件，包括消化道出血(1.2%)、脑出血(0.6%)、子宫出血(0.6%)、术后出血(0.6%)和鼻出血(0.6%)。

对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。对于3级出血事件，停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)如果改善，则在下一个较低剂量水平时恢复达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

4心肌症

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，6%的患者发生心肌病，其定义为左心室射血分数(LVEF)自基线下降≥ 10%，且低于机构规定的正常下限(LLN)。心肌病的发展导致分别有3%和< 1%的患者中断服用或停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。在接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗的50例患者中，有45例心肌病消退。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，9%的患者出现心肌病，定义为LVEF自基线下降≥ 10%，且低于机构LLN评分。

在达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗开始前、开始后一个月，以及治疗期间每隔2至3个月，通过超声心动图或多级采集(MUGA)扫描评估LVEF。对于自基线> 20%的症状性心肌病或无症状LV功能障碍(低于机构LLN)，停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。心功能恢复至至少LVEF的机构LLN水平且与基线相比绝对下降≤ 10%时，恢复相同剂量水平的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

5、葡萄膜炎

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单药治疗(成人):在汇总的安全性人群中，1%的患者发生葡萄膜炎。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，2%的患者发生葡萄膜炎。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，1.2%的患者发生葡萄膜炎。

临床试验中采用的治疗包括类固醇和散瞳滴眼液。监测患者葡萄膜炎的视觉体征和症状(如视力改变、畏光、眼痛)。如果诊断为虹膜炎，则进行眼部治疗并继续达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗，无需调整剂量。如果出现严重葡萄膜炎(即虹膜睫状体炎)，或轻度或中度葡萄膜炎对眼部治疗无反应，则停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)，并按照临床指示进行治疗。如果改善至0级或1级，则恢复相同或更低剂量的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。对于> 6周的持续性2级或更高葡萄膜炎，永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

6、严重发热反应

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)可引起严重发热反应和任何严重程度的发热，并发低血压、寒战或寒战、脱水或肾衰竭。

与达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)作为单一药物给药相比，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合给药时，发热的发生率和严重程度增加。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 单药治疗(成人):在汇总的安全人群中，30%的患者出现发热(严重和非严重)。其中约13%的患者经历了3次或3次以上不连续的发热。6%的患者出现严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、僵硬或寒战。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，58%的患者出现发热。5%的患者发生了严重的发热反应和任何严重程度的发热，并发低血压、寒战或寒战、脱水或肾衰竭。在< 1%的患者中，发热并发低血压4%，脱水3%，晕厥2%，肾衰竭1%，严重寒战/寒战。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，66%的患者出现发热。

如果患者体温≥38℃，则在单独治疗时停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)，在联合治疗时停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)和曲美替尼。如果复发，也可在出现发热的首发症状时中断治疗。发热可伴有低血压、寒战或寒战、脱水或肾衰竭。评估感染的体征和症状，并在严重发热期间和之后监测血清肌酸酐和肾功能的其他证据。如果适当，如果患者已从发热反应中恢复至少24小时，可重新开始使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)或达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药时的两种剂量(相同或更低剂量)。

如果患者先前有严重发热反应或发热伴并发症，则在恢复达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗时，应服用解热镇痛药作为二级预防。给予皮质类固醇(如泼尼松10毫克/天)持续至少5天，用于第二次或随后的发热(如果在发热发作的3天内温度未恢复至基线)，或用于与并发症相关的发热，如脱水、低血压、肾衰竭或严重寒战/严寒，且无活动性感染的证据。

7、严重皮肤毒性

在达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗期间，曾有发生严重皮肤不良反应(瘢痕)的报告，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)，可能危及生命或导致死亡。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，其他严重皮肤毒性发生在< 1%的患者中。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，1.8%的患者发生了皮肤和皮下组织疾病的严重不良事件。

监测是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗疤痕。对于其他皮肤毒性，对于不可耐受或严重的皮肤毒性，停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。在皮肤毒性改善或恢复的患者中，在3周内以较低剂量恢复达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗。如果3周内皮肤毒性没有改善，则永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

8、高血糖症

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单一疗法(成人):在汇总的安全性人群中，14%接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗的糖尿病病史患者需要更强化的降糖治疗。3%的患者出现3级和4级高血糖。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，15%曾接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药的糖尿病患者需要更强化的降糖治疗。2%的患者出现3级和4级高血糖。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，3级和4级高血糖事件发生率< 1%。

开始时以及在临床上适当的情况下，对已有糖尿病或高血糖的患者给予达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)时，监测血清葡萄糖水平。按照临床指示启动或优化抗高血糖药物治疗。

9、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏

含有磺胺类药物部分的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)会增加葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者发生溶血性贫血的潜在风险。在服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)时，监测G6PD病患者是否有溶血性贫血体征。

10、联合治疗相关风险

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)适用于与曲美替尼联合用药。开始使用曲美替尼治疗达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)之前，请查看曲美替尼的处方信息，了解曲美替尼的严重风险。

11、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

当达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药时，在上市后观察到噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。如果怀疑是HLH，中断治疗。如果HLH确诊，则停止治疗并开始对HLH进行适当管理。

12、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。在大鼠中，当剂量是推荐成人临床剂量的人暴露量的三倍时，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)具有致畸和胚胎毒性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗期间和最后一次给药后2周内，建议有生殖潜力的女性患者使用有效的非激素避孕方法，因为达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)会使激素避孕药无效。