达拉非尼(dabrafenib)的不良反应和副作用有哪些？

　　达拉非尼(dabrafenib)的不良反应和副作用有哪些?达拉非尼(dabrafenib)在精准靶向治疗BRAF突变肿瘤过程中，可能引发多系统不良反应。为保障患者用药安全，临床需实施规范的用药监测及个体化管理策略，以平衡疗效与安全性。部分副作用出现时，患者需立即就医。

　　达拉非尼的副作用可分为常见、不常见及发生率未知三类。常见副作用包括出血症状(如牙龈、鼻部出血，咳血，血尿等)、消化系统不适(如消化不良、胃痛、呕吐等)、神经系统反应(如头晕、头痛)以及皮肤异常(如干燥、水泡、皮疹)。此外，还可能出现呼吸吞咽困难、肢体麻木、发热、体重减轻等症状。不太常见的副作用涉及视觉变化(如视力模糊、色觉改变)和眼部不适。目前，达拉非尼还存在一些发生率尚未明确的副作用。

　　达拉非尼的副作用涵盖多个方面。部分副作用发生率尚不明确，包括皮肤起泡、脱皮或松弛，发冷，咳嗽，腹泻，瘙痒，关节或肌肉疼痛，红色皮肤病变(通常中心呈紫色)，喉咙痛，口腔或嘴唇溃疡 / 白点，颈部、腋窝或腹股沟淋巴腺肿胀 / 疼痛 / 压痛，以及眼睛或皮肤发黄。同时，服用达拉非尼后可能出现一些轻微且通常为暂时性的副作用，如痤疮或粉刺，背痛，腹胀，排便困难，心跳加快，脱发或头发稀疏，指甲松动，食欲减退，肌肉酸痛 / 僵硬，腹痛(可能放射至背部)，甲周红肿 / 疼痛，鼻塞或流涕等。若这些症状持续或加重，需及时联系医生。此外，对于医疗人员而言，还需关注达拉非尼在心血管方面的副作用，其中非常常见的情况(发生率 10%以上)也应纳入考量范围。

　　出血症状表现多样，涵盖咯血、血肿等多种情况，发生率最高可达29%。高血压及高血压危象的占比可达22%，各类出血事件的发生比例达17%，低血压的出现几率为15%。在较为常见的病症中，心肌病表现为左心室射血分数较基线下降至少 10%且低于机构正常下限，同时还伴有射血分数降低、LVEF 降低、心动过缓以及淋巴水肿等情况，其发生频率处于 1%至 10%区间。而不常见的病症包括致命性出血、QT 间期延长、左心室功能障碍和心力衰竭，出现概率在 0.1% - 1%之间。此外，还有一些状况尚未有相关频率的报告。

　　在药物使用过程中，出现了一些严重不良反应。其中包括大出血，即关键区域或器官的症状性出血，以及心肌炎。在上市后报告中，静脉血栓栓塞(涵盖肺栓塞、深静脉血栓等情况)较为突出，有 0.5%的患者出现致命性出血，死亡原因主要是脑出血和脑干出血。另外，当该药物与曲美替尼联合使用时，综合安全人群中有 6%(65/1076)的患者出现左心室射血分数降低现象，多数病例无症状且可逆，而左心室射血分数低于机构正常下限的患者未参与该药物的临床试验。同时，皮肤病方面也存在一定比例的不良反应，其中非常常见(发生率达 10%或更多)的情况值得关注。

　　在特定情况下，皮肤可能遭遇一系列问题，其中较为常见的有皮疹，其类型多样，如全身性、瘙痒性、红斑性等，发生率可高达42%。此外，角化过度现象也颇为常见，包括光化性、脂溢性及毛发角化病等，占比可达37%。皮肤干燥同样值得关注，如干燥症和干皮病，比例高达32%。脱发问题出现在约26%的个体中，而掌跖红斑感觉迟钝综合征则占20%左右。瘙痒症状，无论是全身性还是特定部位，如生殖器或眼部，都影响了15%的人群。痤疮样皮炎及其相关病症，如普通痤疮和脓疱性痤疮，约占12%。全身性红斑也达到了12%的比例。掌跖角化病影响约11%的人，同时盗汗和皮肤受累(如皮疹、角化过度)也是不可忽视的症状。

　　在较不常见但仍需注意的情况中，皮肤可能受到光化性角化病、损伤、红斑及瘙痒的影响，这些状况出现频率介于1%至10%之间。光敏反应、蜂窝织炎、毛囊炎、甲沟炎以及脓疱性皮疹等也是需要关注的皮肤问题。此外，多汗症、皮肤裂隙及脂膜炎等症状虽不普遍，但也应在考量范围内。

　　本文档详细阐述了药物不良反应的多个方面，包括未报告频率中的严重皮肤毒性及特定疾病，上市后报告中的严重皮肤反应与光敏性，胃肠反应中从非常常见到不常见的各类症状，泌尿生殖系统中达拉非尼可能引发的尿路感染和子宫出血，以及血液系统相关的潜在风险。

　　药物不良反应及肝毒性数据汇总：

　　一、血液系统异常

　　高发生率(≥10%)

　　主要表现为骨髓抑制相关指标异常，包括白细胞系减少(最高发生率48%)、中性粒细胞系减少(最高47%)及贫血相关指标异常(血红蛋白降低达44%)。其中淋巴细胞减少症发生率可达42%。

　　中发生率(1-10%)

　　观察到淋巴细胞计数减少和血小板减少症病例。

　　发生率未知

　　需进一步研究确认中性粒细胞减少症、血小板减少症等血液参数异常的发生频率。

　　二、肝脏毒性反应

　　高发生率(≥10%)

　　以肝酶升高为主要表现，AST异常率最高达61%，ALT异常率最高48%，包含肝功能检测指标异常及高转氨酶血症。

　　中发生率(1-10%)

　　治疗过程中可能出现胆汁代谢异常，具体表现为高胆红素血症和γ-谷氨酰转移酶升高。

　　达拉非尼治疗可能引发一系列不良反应，包括总胆红素升高、超敏反应(含药物超敏反应)、大疱性皮疹等。此外，患者还可能出现结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等免疫相关不良反应。在新陈代谢方面，高血糖、低钠血症、低磷血症、食欲下降、低白蛋白血症以及需要更密集的降糖治疗等症状较为常见，同时也有可能发生脱水、低钙血症、高钠血症、低钾血症及血清空腹血糖升高等情况。肌肉骨骼系统也可能受到影响，但具体症状未详细列出。

　　药物不良反应涉及多个系统，其中肌肉骨骼与关节相关症状较为突出，常见表现为关节痛、肌痛、四肢疼痛等，发生率处于不同水平。同时，血肌酸磷酸激酶升高及横纹肌溶解症也有出现。神经系统方面，头痛和头晕是主要症状，部分患者在达拉非尼治疗中还可能面临颅内出血风险。此外，脑出血、周围神经病变等多种情况虽未明确频率，但也值得关注。眼毒性也是可能出现的不良反应之一。

　　在达拉非尼治疗过程中，患者可能出现多种眼部不良反应。常见(1%-10%)的眼部不良事件包括葡萄膜炎、视力模糊与障碍，以及脉络膜视网膜病变和视网膜脱离等结构性病变。其中，视网膜相关并发症具体表现为黄斑区及视网膜色素上皮层的各类脱离。

　　在全身性反应方面，约0.1%-1%的患者会出现眶周水肿。肿瘤相关性不良反应呈现显著分级特征：非常常见(≥10%)的皮肤良性增生包括乳头状瘤(最高发生率27%)和皮肤鳞状细胞癌谱系疾病(最高11%);而基底细胞癌、角化棘皮瘤等属于常见(1%-10%)范畴。特别需要关注的是新发原发性黑色素瘤及其亚型，包括恶性表型和转移性病变。其他少见皮肤反应包含肢端脊索样病变和脂溢性角化病。

　　血碱性磷酸酶显著升高，同时伴随发热、疲劳、虚弱等症状，以及血清磷酸盐异常、寒战等体征，部分患者还可能出现钠减少、水肿等情况。此外，血清白蛋白异常、镁减少等也是常见的临床表现。少数患者可能出现外周水肿或流感样疾病。在严重情况下，可能出现发热并发低血压、脱水、晕厥甚至肾功能衰竭等危及生命的情况，需紧急处理。另外，黏膜炎症和面部水肿也不容忽视。术后出血、体重增加以及电解质紊乱如磷酸盐减少、镁钾钙离子失衡等问题同样值得关注。

　　在汇总安全人群中，30%的患者在服用该药物(作为单一药物治疗)后出现发热症状，其中约13%的患者经历了三次或更多次独立的发热发作。此外，6%的患者出现了严重的发热反应，并伴随低血压和寒战等并发症。精神系统方面，达拉非尼治疗可能引发焦虑。肾毒性表现包括肌酐升高、肾功能衰竭、肾小管间质性肾炎等，其发生率从非常常见到不常见不等。呼吸系统方面，常见的不良反应有咳嗽(高达29%)、呼吸困难(高达20%)以及鼻咽炎(高达12%)。

　　在达拉非尼治疗过程中，患者可能会出现一些不良反应。其中，较为常见的情况包括呼吸窘迫和肺栓塞，其发生频率处于不常见范畴(0.1%-1%)。此外，还可能引发肺炎以及间质性肺病。同时，也有出现鼻出血、上呼吸道感染和口咽疼痛等症状的可能性，不过这些症状的发生频率尚未有相关报告。