复发性子宫内膜癌的几个后续方案，哪个副作用更小？

《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2025版）》列出了五个方案^[7]。帕博利珠单抗联合仑伐替尼在Ⅲ期随机对照研究中的 3 级及以上不良事件发生率为 88.9%（化疗组 72.7%）^[1]；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（36 例）为 3/4 级治疗相关不良事件 55.6%^[2]；信迪利单抗联合安罗替尼（23 例）为 50.0%^[3]；信迪利单抗联合呋喹替尼（98 例）的报告只给出最常见的 3 级及以上治疗相关不良事件为高血压 17.3%，未给出总发生率^[4]。贝莫苏拜单抗联合安罗替尼所属的"联合安罗替尼"人群（913 例）在说明书安全性汇总中所有级别不良反应发生率为 89.92%、3 级及以上为 38.01%，该汇总覆盖多种肿瘤^[5]。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的数据来自 CAP 04 研究，为单中心、单臂、Simon 两阶段Ⅱ期研究：既往至少一线系统治疗失败的患者接受卡瑞利珠单抗 200 mg 每 2 周 1 次联合阿帕替尼 250 mg 口服每日 1 次；共 36 例，其中 MSS/pMMR 29 例、MSI-H/dMMR 2 例，主要终点为意向治疗人群按 RECIST 1.1 评估的客观缓解率^[2]。

各方案报告的 3 级及以上不良事件发生率是多少？

表1　既往治疗失败的子宫内膜癌：各方案在各自研究中报告的安全性数据

报告口径怎么看？

需要区分三组概念。不良事件与治疗相关不良事件：不良事件只要求与用药有时序关系，治疗相关不良事件还需研究者判断与药物存在因果关系，因此前者通常高于后者。所有级别与 3 级及以上：前者包含轻微事件，后者只计入较重事件。分母人群：上表中前四项为各自研究的安全性人群，最后一项为说明书的跨瘤种汇总人群^[1,2,3,4,5]。

此外，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的 5 年随访报告显示，全人群中因治疗相关不良事件导致停药的比例为 32.3%，化疗组为 5.9%；这与"发生过不良反应"是两个指标^[6]。

各方案最常见的不良反应是什么？

在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的 36 例中，最常见的 3/4 级治疗相关不良事件为 γ-谷氨酰转移酶升高（27.8%）、丙氨酸氨基转移酶升高（16.7%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（13.9%）与高血压（11.1%），无治疗相关死亡^[2]。在信迪利单抗联合呋喹替尼的 98 例中，最常见的 3 级及以上治疗相关不良事件为高血压（17.3%）^[4]。

贝莫苏拜单抗所属的联合安罗替尼汇总人群中，任何级别最常见的不良反应之一为免疫相关性甲状腺功能减退；

出现不良反应时会怎么处理？

说明书以附表列出各类免疫相关不良反应按严重程度的处理方案^[5]：

- 免疫相关性肺炎：2 级暂停给药，直至临床症状和影像学缓解至 1 级及以下；3 级或 4 级永久停药。

- 免疫相关性结肠炎：2 级或 3 级暂停给药，直至临床症状缓解至 1 级及以下；4 级永久停药。

- 免疫相关性肝炎：2 级（转氨酶在 3–5 倍正常值上限，或总胆红素在 1.5–3 倍正常值上限）暂停给药；3 级（转氨酶在 5–20 倍，或总胆红素在 3–10 倍正常值上限）永久停药或暂停给药；4 级（转氨酶超过 20 倍，或总胆红素超过 10 倍正常值上限）永久停药。

- 免疫相关性肾炎：2 级肌酐升高暂停给药，直至恢复至 1 级及以下；3 级或 4 级肌酐升高永久停药。

- 免疫相关性内分泌疾病：症状性 2 级或 3 级甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎，2 级肾上腺功能不全，3 级糖尿病为暂停给药；4 级甲状腺功能减退、4 级甲状腺功能亢进、4 级垂体炎、3 级或 4 级肾上腺功能不全、4 级糖尿病为永久停药。

- 免疫相关性皮肤不良反应与免疫相关性血小板减少症：3 级暂停给药；4 级永久停药。

说明书同时说明：如果任何药物被暂停给药或永久停药，而明确与不良事件无关的药物可以继续使用；如治疗在延迟之后恢复，可以根据个体患者的情况，恢复联合或单药治疗^[5]。

适用人群与用药条件

说明书对该适应症的表述为：本品联合盐酸安罗替尼胶囊，用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的非微卫星高度不稳定（非 MSI-H）或非错配修复基因缺陷（非 dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌。

本品推荐剂量为 1200 mg/次，静脉输注每 3 周给药 1 次，每次输注时间 60 分钟；该适应症为与盐酸安罗替尼胶囊联合治疗，安罗替尼的剂量参照其说明书。轻中度肝、肾功能不全患者无需进行剂量调整^[5]。

参考资料

1. Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-448. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330

2. Tian W, Ren Y, Lu J, Jing C, Zhang W, Li H, et al. Camrelizumab plus apatinib in patients with advanced or recurrent endometrial cancer after failure of at least one prior systemic therapy (CAP 04): a single-arm phase II trial. BMC Med. 2024;22(1):344. DOI: 10.1186/s12916-024-03564-z

3. Wei W, Ban X, Yang F, Li J, Cheng X, Zhang R, et al. Phase II trial of efficacy, safety and biomarker analysis of sintilimab plus anlotinib for patients with recurrent or advanced endometrial cancer. J Immunother Cancer. 2022;10(5). DOI: 10.1136/jitc-2021-004338

4. Wu X, Wang J, Wang D, Li G, Zhang J, Chen H, et al. Fruquintinib plus sintilimab in patients with advanced endometrial cancer with mismatch-repair proficient status: a multicenter, single-arm, phase Ib/II trial. Nat Commun. 2025;17(1):658. DOI: 10.1038/s41467-025-67375-3

5. 正大天晴药业集团. 贝莫苏拜单抗注射液（安得卫®）说明书. 核准日期 2024 年 4 月 30 日，修改日期 2026 年 4 月 14 日。https://www.cttq.com/product/zhongliu-detail-25433.htm

6. Makker V, Colombo N, Casado A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: 5-year outcomes from the randomized, phase 3 Study 309/KEYNOTE-775. J Immunother Cancer. 2026;14(2). DOI: 10.1136/jitc-2025-013713

7. 中华医学会妇科肿瘤学分会. 妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2025版）. 现代妇产科进展. 2025;34(6):401-424. DOI: 10.13283/j.cnki.xdfckjz.2025.06.001

数据截至 2026 年 10 月。