地舒单抗中文说明书：适应症、成份、用法用量、不良反应等

　　安加维这款药物由美国安进生产，其核心成分地舒单抗为人IgG2单克隆抗体，通过基因工程哺乳动物细胞制成。它以无菌、澄清溶液形式存在，每瓶含120mg地舒单抗等成分，用于治疗特定骨巨细胞瘤患者。用药时需严格遵循剂量与给药方式，同时关注不良反应、禁忌及注意事项。

　　生产厂家

　　美国安进

　　成分

　　地舒单抗是一种人 IgG2 单克隆抗体，与人 RANKL 结合。地舒单抗的分子量大约为 147 kDa，由基因工程哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞生产。

　　每瓶单剂量的安加维含 120 mg 地舒单抗、乙酸盐(18 mM)、聚山梨酯 20 (0.01%)、山梨醇(4.6%)、注射用水(USP)和氢氧化钠，pH 为 5.2。

　　性状

　　无菌、不含防腐剂的澄清、无色至淡黄色溶液

　　适应症

　　用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟(定义为至少 1 处成熟长骨且体重≥45 kg)的青少年患者。

　　用法用量

　　重要的给药说明

　　安加维仅可通过皮下途径给药，不能通过静脉、肌内或皮内途径给药。

　　安加维的推荐剂量为120mg每4周一次，治疗第1个月的第 8 日和第15日分别给予 120 mg 额外给药。

　　于上臂、大腿上部或腹部皮下给药。

　　同时需要给予钙和维生素 D 以治疗或预防低钙血症(参见【注意事项】)。

　　不应与双膦酸盐合并用药。

　　骨巨细胞瘤患者在接受安加维治疗期间，应定期评估，以确保患者持续获益。

　　在骨巨细胞瘤疾病状态可被安加维控制的患者中，未评估过中断或终止治疗的影响。

　　准备与给药

　　在给药前目视检查安加维是否存在颗粒物质和变色。

　　安加维是澄清、无色至淡黄色的溶液，可能含微量半透明至白色蛋白质颗粒。

　　如果溶液变色或浑浊，或溶液含大量颗粒或外来颗粒物，请勿使用。

　　在给药前，从冰箱中取出安加维，并置于原包装中恢复至室温(最高25°C/77°F)。

　　该过程一般需要15至30分钟。

　　请勿使用其他任何方式加热安加维(参见【贮藏】)。

　　使用 27G(gauge)针吸出并注射西林瓶中的所有内容物。

　　请勿重复将针头插 入药瓶。

　　请将一次性使用过的，或针头插入过的药瓶丢弃

　　不良反应

　　安加维治疗骨巨细胞瘤患者时最常见的不良反应(发生率 ≥ 10%)包括关节痛、头痛、恶心、背部疼痛、疲劳和四肢疼痛。

　　最常见的严重不良反应包括颌骨坏死(ONJ)和骨髓炎(发生率 0.7%)。

　　呼吸困难(0.4%)也被报告为一种严重的不良反应。

　　最常见的导致终止安加维治疗的不良反应包括 ONJ(发生率 0.7%)以及牙脓肿或牙齿感染(发生率 0.7%)。

　　骨骼成熟青少年和成人患者中的不良反应特征相似。

　　低钙血症和低磷血症

　　中度低钙血症(校正血清钙为 7 至 8 mg/dL 或 1.75 至 2 mmol/L)发生于 2.6%的接受安加维治疗的患者。

　　严重低磷血症(血清磷 1 至 2 mg/dL 或 0.3 至 0.6 mmol/L)发生于 29 例 患者(9.5%)。

　　颌骨坏死 (ONJ)

　　在试验 20062004 和 20040215 中，304 例接受安加维治疗的患者中有 4 例 (1.3%) 确诊为 ONJ。

　　中位至 ONJ 时间为 16 个月(范围：13 至 20 个月)(参见 【注意事项】)。

　　禁忌

　　低钙血症

　　在开始安加维治疗前必须纠正原先存在的低钙血症(参见【注意事项】)。

　　超敏反应

　　安加维禁用于已知会对地舒单抗或安加维的任何成份发生具有临床意义的超敏反应的患者(参见【注意事项】、【不良反应】)。

　　牙科或口腔术后创口未愈合

　　贮存方法

　　应放在原包装盒中保存在 2°C 至 8°C(36°F 至 46°F)的冰箱中。请勿冷冻。从冰箱中取出后，安加维不能暴露于25°C/77°F以上的温度或阳光直射，且必须在14天内使用。如果14天内未使用，应当丢弃安加维。在超过标签上的有效期后请勿使用安加维。安加维应避免阳光直射和远离热源保存。请勿剧烈摇晃安加维。

　　适用人群

　　孕妇、哺乳期慎用;儿童疗效未确定;老年人疗效无明显差异

　　有效期

　　36个月

　　剂型

　　注射剂

　　注意事项

　　具有相同活性成份的药物

　　接受安加维治疗期间不应接受其他活性成份同为地舒单抗的药品治疗。

　　超敏反应

　　已有安加维使用引起包括速发过敏反应在内的具有临床意义的超敏反应的报告。

　　超敏反应的表现可能包括低血压、呼吸困难、上呼吸道水肿、唇肿胀、皮疹、瘙痒和荨麻疹。

　　如果发生速发过敏反应或其他具有临床意义的严重变态反应，应给予对症治疗并永久停止安加维治疗(参见【禁忌】、【不良反应】)。

　　低钙血症

　　安加维可能导致严重的有症状的低钙血症，且已有死亡病例报告。

　　在开始安加维治疗前应纠正原先存在的低钙血症。

　　整个安加维治疗期间应监测血钙水平，尤其是开始治疗的最初数周内，并且需给予钙、镁和维生素D。

　　当安加维与其他能降低血钙水平的药物同时使用时，应更频繁地监测血钙水平。

　　建议患者在发生低钙血症症状时联系医疗专业人士(参见【禁忌】、【不良反应】)。

　　在既往临床试验中观察到，随着肾功能损伤程度的升高，低钙血症的风险也升高，最常见于严重肾功能不全(肌酐清除率小于30mL/min且/或接受透析)和钙补充不足/无钙补充的患者。

　　应监测血钙水平以及钙和维生素D的摄入(参见【禁忌】、【药代动力学】)。

　　颌骨坏死(ONJ)

　　接受安加维治疗的患者中已有颌骨坏死(ONJ)事件的报告，表现为颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或牙龈糜烂。

　　牙科手术后口腔或颌部持续性疼痛或愈合缓慢也可能是ONJ的表现。

　　药物暴露时间更长时ONJ的发生率升高(参见【不良反应】)。

　　大部分ONJ患者有拔牙史、口腔卫生不良或使用牙科器械等诱发因素。

　　ONJ发生的其他危险因素包括免疫抑制疗法、血管生成抑制剂治疗、应用全身性糖皮质激素、糖尿病、牙龈感染、侵袭性牙科手术。

　　在开始安加维治疗前以及安加维治疗期间定期进行口腔检查，并给以适当的预防性牙科护理。

　　告知患者保持良好的口腔卫生习惯。

　　安加维治疗期间应避免侵入性牙科手术。

　　如果必须进行侵入性牙科手术，可考虑暂停安加维治疗。

　　目前暂无数据用以建议最佳的治疗中断时间。

　　安加维治疗期间疑似发生或发生ONJ的患者应接受牙医或口腔外科医生的诊断治疗。

　　在这些患者中，进行大范围的牙科手术治疗ONJ可能会加重病情。

　　主诊的医疗专业人员的临床判断应基于患者个体的获益/风险评估，以此来指导其治疗计划。

　　外耳道骨坏死在使用安加维的患者中，有外耳道骨坏死的报道。

　　可能的风险因素包括应用激素、化疗、局部感染或创伤。

　　当使用安加维的患者出现包括慢性耳部感染在内的耳部症状时，应考虑外耳道骨坏死的可能。

　　非典型股骨转子下骨折和股骨干骨折

　　已有接受安加维治疗的患者发生非典型股骨骨折的报告(参见【不良反应】)。

　　在临床试验项目中，接受安加维120mg处理的患者发生非典型股骨骨折的报告不常见，但风险随着治疗持续时间的延长会增加。

　　已有治疗期间和停止治疗后最长9个月发生该不良事件的报告。

　　股骨骨折可发生于股骨干从小转子下方至股骨髁上方的任何位置，方向为横向或短斜向，不伴有粉碎的证据。

　　发生非典型股骨骨折的区域通常并无外伤史或仅有微小创伤。

　　骨折可能是双侧性，许多患者在发生完全骨折的数周至数月前，报告了受影响区域的前驱疼痛，通常表现为钝痛、大腿疼痛。

　　有报告指出，骨折发生时一些患者仍正在使用糖皮质激素(例如强的松)治疗。

　　安加维治疗期间，应告知患者报告新发生的或不寻常的大腿、髋部或腹股沟区疼痛。

　　发生大腿或腹股沟区疼痛的患者应怀疑发生非典型骨折，应接受评价以排除不完全股骨骨折。

　　发生非典型股骨骨折的患者也应接受对侧肢体骨折症状和体征的评价。

　　基于患者个体的获益/风险评估，必要时可考虑中断安加维治疗。

　　终止治疗后的高钙血症

　　已有临床病例报告提示，接受安加维治疗的患者有出现需要住院治疗且伴有急性肾损伤的具有显著临床意义的高钙血症。

　　报告的高钙血症发生于治疗终止后的1年内。

　　因此，在停止治疗后，应当监测患者的高钙血症的体征和症状，定期检测血清钙水平，重新评估患者补充钙和维生素D的必要性，并在临床上给予适当治疗(参见【不良反应】、【儿童用药】)。

　　治疗终止后的多发性椎骨骨折(MVF)

　　已有终止地舒单抗治疗后的多发性椎骨骨折(MVF)报告。

　　伴有高风险MVF的患者包括既往曾发生骨质疏松症或骨折的患者。

　　当终止安加维治疗时，应评价每位患者发生椎骨骨折的风险。

　　胚胎–胎儿毒性

　　根据动物实验的结果以及药物的作用机制，孕妇使用安加维可能会对胎儿造成损害。

　　在开始安加维治疗之前应评估具备生育力的女性的妊娠状态。

　　应当告知妊娠女性和具备生育力的女性在妊娠期间或怀孕前5个月暴露于安加维可能会导致胎儿损害。

　　应当建议具备生育力的女性在接受治疗期间以及在最后一剂安加维后至少5个月内使用有效的避孕措施(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药理毒理】)。

　　妊娠

　　根据动物实验的结果以及药物的作用机制，孕妇使用安加维可能会对胎儿造成损害。

　　应当告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

　　哺乳

　　尚不明确安加维是否影响泌乳、是否通过人乳汁分泌以及是否影响母乳喂养的儿童。

　　应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，同时也应从临床角度考虑母体对安加维的治疗需求，还应考虑安加维或母体基础疾病可能对母乳喂养的儿童的任何潜在不良影响。

　　恶性肿瘤及进展

　　骨巨细胞瘤中发生恶性肿瘤或转移进展，是罕见却已知的风险。

　　应对患者进行影像学检查，监测是否有恶性肿瘤、新发透射性改变或骨溶解的征象。

　　已有的临床数据未发现骨巨细胞瘤患者使用安加维会增加恶性病变的风险。

　　肾功能损伤患者用药

　　在各种水平的肾功能且不患有肿瘤的患者中开展了2项临床试验。

　　在1项研究中，不同水平的肾功能(范围从正常至需要透析的终末期肾病)患者(N=55)接受了1次60mg地舒单抗皮下给药。

　　在第2项研究中，肾功能严重受损(肌酐清除率低于30mL/min且/或接受透析)的患者(N=32)接受了2次120mg地舒单抗皮下给药。

　　在2项研究中，观察到随着肾功能受损程度的升高，以及在钙补充不足/无钙补充的情况下，低钙血症的发生风险也升高。

　　在96%的患者中，低钙血症为轻度至中度。

　　应当监测钙水平以及钙和维生素D摄入情况。

　　儿童

　　尚未明确

　　老年人

　　在安加维开展的多项临床试验中，纳入了年龄在 65 岁至 75 岁或以上的患者， 在相对年长的人群和年龄相对年轻的人群中未观察到安全性或疗效存在总体差异。