拉泽替尼中文说明书(三代EGFR抑制剂Lazertinib)

　　Leclaza(通用名Lazertinib，研发代号YH25448)是由韩国Yuhan与美国强生联合研发的EGFR靶向药物，主要针对EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。该药物以80mg片剂形式提供，每盒含84粒(4板×21粒)，需在室温下密闭保存以避免受潮。其标准用法为每日一次口服240mg(3片)，可空腹或随餐服用，但必须整片吞服。特殊人群如肝功能不全者需调整剂量至160mg/日，老年患者(≥75岁)初始剂量同样为160mg/日，而终末期肾病患者则禁用。联合用药时需特别注意与埃万妥单抗的协同作用及不良反应监测。

　　临床应用与安全性全景

　　Leclaza的常见不良反应包括皮疹(86%)、指甲毒性及眼部症状(16%)等，其中静脉血栓栓塞(VTE)发生率达36%，需预防性抗凝治疗;间质性肺病(ILD)虽发生率较低(3.1%)，但一旦确诊需立即停药并永久终止治疗。药代动力学研究显示，其吸收达峰时间为2-4小时，半衰期3.7天，主要通过粪便排泄(86%)。真实世界研究证实，在103例T790M突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率(ORR)达62.1%，中位无进展生存期(PFS)为13.9个月，脑转移亚组颅内疾病控制率(DCR)高达93.5%。禁忌症尚未明确，但孕妇、哺乳期女性及儿童需避免使用，肝功能重度损害者应慎用。

　　药物简介

　　商品名：Leclaza

　　通用名：Lazertinib(拉泽替尼)

　　研发代号：YH25448

　　厂家：韩国Yuhan/美国JNJ(强生)

　　靶点：EGFR

　　获批适应症：

　　EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌

　　规格：

　　片剂，80 mg;一盒4板，一板21粒，共84粒。

　　储存条件：室温下密闭保存，避免受潮。

　　用法用量

　　1、推荐剂量‌

　　每日一次，口服240mg‌(3片80mg片剂)。

　　2‌、服用要求‌

　　空腹或随餐服用均可;

　　必须整片吞服，不可咀嚼、压碎或溶解药片;

　　建议固定时间服药以提高依从性。

　　‌3、漏服处理‌

　　若漏服且距离下次服药时间超过12小时‌，可立即补服漏服剂量;

　　若距离下次服药时间不足12小时‌，则跳过本次剂量，次日按原计划继续用药。

　　4、特殊人群剂量调整‌

　　‌肝功能不全患者‌

　　‌中重度肝功能不全(Child-Pugh B/C级)‌：剂量需减至160mg/日(2片80mg)。

　　‌老年患者(≥75岁)‌

　　初始建议剂量为160mg/日(2片80mg)‌，根据耐受性逐步调整。

　　‌肾功能不全患者‌

　　终末期肾病(未透析)患者禁用，其他情况无需调整。

　　5、联合用药注意事项‌

　　与埃万妥单抗(Amivantamab)‌联合治疗时：

　　当日若需同时服用，可在埃万妥单抗给药前任意时间口服拉泽替尼;

　　联合用药需定期监测不良反应(如间质性肺病、心脏毒性等)。

　　不良反应

　　常见不良反应(≥20%)

　　皮疹、指甲毒性、输液相关反应(amivantamab)、肌肉骨骼疼痛、水肿、口腔炎、静脉血栓栓塞(VTE)、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、COVID-19感染、出血、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒、恶心、眼部毒性。

　　严重不良反应

　　静脉血栓栓塞(VTE)：发生率为36%，需预防性抗凝治疗前4个月。

　　间质性肺病(ILD)/肺炎：发生率为3.1%，需立即停药并永久终止治疗。

　　皮肤反应：86%患者出现皮疹，26%为3级。

　　眼部毒性：16%患者出现眼部症状，如角膜炎。

　　注意事项

　　【间质性肺病/肺炎】

　　1/2期临床试验(YH25448-201)的181例患者中有2例(1.2%)发生间质性肺炎，分别导致给药2.8月和9.8月后永久停药。用药前向患者详细解释该药可能发生的不良反应。如果发现患者出现疑似间质性肺病/肺炎的症状，如呼吸困难、咳嗽和发烧等，立即停药，并及时去医院检查。如果确诊为间质性肺疾病/间质性肺炎，应永久停用Lazertinib，并应进行适当的治疗。

　　对于有间质性肺病/间质性肺炎危险因素的患者，或患有急性肺部疾病，特发性肺纤维化，间质性肺炎，尘肺，放射性肺炎，药物性肺炎或这些病史的患者，服用Lazertinib前应权衡风险和受益。

　　【肝毒性】

　　在1/2期临床试验中，分别有13例患者(7.2%)和12例患者(6.6%)观察到丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高，均为1-2级。服药前需检查肝功能，服药期间定期复查。如果肝功能出现严重变化，则应采取适当的措施，例如减量或停药。尚未确定Lazertinib在严重肝功能不全患者中的安全性和有效性。

　　【肾毒性】

　　尚未确定Lazertinib在中度以上肾功能不全患者中的安全性和有效性。

　　【眼部疾病】

　　在服药期间出现干眼症，流泪，光敏，视力模糊，眼痛和/或眼睛发红等角膜炎体征和症状的患者，应立即咨询眼科医生。

　　【QTc间期延长】

　　在1/2期临床试验中，有6例(3.3%)患者的QT间期延长，均为1级，其中4名的剂量为240 mg每天一次。临床试验中发生的QTc间期延长多数无需治疗即可恢复。Lazertinib与已知可延长QTc间隔的药物合用时，应考虑严密监测心电图。

　　【心脏毒性】

　　在1/2期临床试验中，没有发现患者发生明显的左室射血分数降低(≧10%)，仅发现一例(0.6%)患者发生1级左室射血分数降低。如果患者有心脏疾病史，用药期间，应定期检查心脏功能。

　　【胚胎-胎儿毒性】

　　动物试验显示，Lazertinib有生殖毒性，没有发现有遗传毒性和致畸性。不建议孕妇服用该药，哺乳母亲在服药期间应停止哺乳。患者和伴侣应在服药期间和停药三月内，使用有效的避孕措施。

　　特殊人群用药

　　1.孕妇

　　根据动物实验及药理作用，拉泽替尼具有胚胎毒性，可能导致胎儿发育异常。孕妇应避免使用;对于具有生育潜力的女性，治疗期间及停药后至少3周内应采取有效避孕措施，并在用药前进行妊娠测试。

　　2.哺乳期女性

　　尚无充分数据证明拉泽替尼在母乳中的分布情况及对婴儿的影响，为保障安全，哺乳期妇女应避免在治疗期间及停药后至少3周内哺乳。

　　3.具有生殖潜力的男性和女性

　　动物研究显示拉泽替尼可能影响生育功能，女性影响多为可逆性，而男性部分研究显示可能存在不可逆性变化。治疗期间及停药后至少3周内应采取有效避孕措施。

　　4.儿童使用

　　尚未建立拉泽替尼在儿童人群中的安全性和有效性，因此不推荐用于儿童。

　　5.老年人使用

　　临床试验中包含大量65岁及以上患者，未发现老年人与年轻患者在安全性和有效性上存在明显差异，但应根据个体情况进行合理监测和剂量调整。

　　6.肾功能损害

　　对于轻度或中度肾功能不全(eGFR30-89mL/min)的患者，无需调整剂量。重度肾功能不全或终末期肾病患者的应用尚未开展足够研究，需谨慎使用。

　　7.肝功能损害

　　轻度至中度肝功能异常患者(总胆红素≤1.5-3×ULN)通常无需调整剂量。对于重度肝功能损害(总胆红素>3×ULN)的患者，尚无足够数据支持使用，故应慎重考虑。

　　禁忌症

　　说明书中尚未明确。

　　临床数据

　　在这项真实世界的多中心研究中，纳入了接受Lazertinib治疗T790M突变的非小细胞肺癌的患者，这些患者之前曾接受过EGFR-TKI治疗。

　　研究的主要疗效结果指标为无进展生存期(PFS)。此外，本研究还评估了总生存期(OS)、治疗失败时间(TTF)、缓解持续时间(DOR)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。药物安全性也进行了评估。

　　在103例患者的研究中，90例患者接受了Lazertinib作为二线或三线治疗。研究结果显示，客观缓解率(ORR)为62.1%，疾病控制率(DCR)为94.2%。当中位随访时间为11.1个月时，中位无进展生存期(PFS)为13.9个月【95%，置信区间：11.0~未达到(NR)】。OS、DOR和TTF尚未确定。

　　在33例可评估的脑转移患者的亚组中，颅内DCR为93.5%，ORR为57.6%;中位颅内PFS为17.1个月(95%，置信区间：13.9~NR)。

　　在安全性方面，大约17.5%的患者由于不良事件而调整剂量或停药，最常见的是1级或2级感觉异常。

　　药代动力学

　　吸收：达峰时间2-4小时，食物无显著影响。

　　分布：血浆蛋白结合率99.2%，表观分布容积2680L。

　　代谢：主要通过谷胱甘肽结合和CYP3A4代谢。

　　排泄：86%经粪便排出，4%经尿液排出。

　　半衰期：3.7天。

　　药物相互作用

　　1.CYP3A4相关相互作用

　　强、中度CYP3A4诱导剂：合用时可显著降低拉泽替尼血药浓度，建议避免与此类药物联用。

　　拉泽替尼为CYP3A4底物，同时也是弱CYP3A4抑制剂，可能增加其他CYP3A4底物的血药浓度，需监测相关药物的不良反应。

　　2.BCRP相关相互作用

　　拉泽替尼对BCRP有抑制作用，可能提高BCRP底物的血药浓度，增加相关风险。

　　3.其他相互作用

　　与胃酸抑制剂联用时，拉泽替尼的吸收及药代动力学无明显改变;

　　联用其他药物时，如为CYP3A4或BCRP底物，需谨慎监测可能出现的不良反应及药效变化。

　　储存方法

　　储存在20℃-25℃环境中，允许短期温度波动范围为15℃-30℃。请勿冷冻，避免潮湿及阳光直射。