阿那白滞素（Anakinra）：CAR-T细胞疗法的“神助攻”，有效降低神经毒性

　　在癌症治疗领域，CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗犹如一颗璀璨的新星，为众多患者带来了新的希望。然而，这种疗法也伴随着显著的毒性问题，其中细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)尤为突出。在治疗过程中，患者需要接受针对CRS和ICANS的严格监测，因为这些不良反应不仅会增加发病率，还会导致住院时间延长，甚至需要重症监护室治疗。不过，近期研究发现，阿那白滞素(Anakinra)或许能成为解决这一难题的“好搭档”。

　　CAR-T细胞治疗的“双刃剑”效应

　　CAR-T细胞治疗通过改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击癌细胞，在血液肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成果。但在临床前模型中，科学家们发现CAR-T淋巴细胞会激活肿瘤相关巨噬细胞，促使IL-1和IL-6等细胞因子分泌增加。这些细胞因子的过量释放，正是引发CRS和ICANS的关键因素。CRS表现为全身炎症反应，患者可能出现发热、低血压等症状;而ICANS则主要影响中枢神经系统，导致患者出现意识模糊、癫痫发作等严重神经症状。

　　阿那白滞素：降低ICANS的“潜力股”

　　阿那白滞素是一种白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)，它在降低ICANS方面展现出了独特的优势。临床前研究表明，阿那白滞素可以在不影响抗CD19 CAR-T细胞疗效的前提下，有效降低ICANS的发生。这一发现为改善CAR-T细胞治疗的安全性提供了新的思路。

　　2023年7月，国际知名期刊《Nature medicine》发表了一篇题为“CD19 CAR T-cell therapy and prophylactic anakinra in relapsed or refractory lymphoma: phase 2 trial interim results”的研究论文，该研究聚焦于阿那白滞素预防性疗法在复发或难治性淋巴瘤患者中的应用。研究人员在接受商业化抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者中，启动了阿那白滞素的2期临床试验。

　　2期临床试验：中期分析初显成效

　　本研究进行了一项非预先计划的中期分析，涵盖了队列1的最终结果。在该试验中，患者在CAR-T细胞输注后的第2天到至少第10天，接受皮下阿那白滞素给药治疗。研究的主要终点是严重(≥3级)ICANS的发生率，关键的次要终点则包括所有级别的CRS和ICANS发生率以及总体疾病反应。

　　初步研究结果令人振奋：在接受抗CD19 CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者中，预防性使用阿那白滞素显著降低了ICANS的发生率。这一发现为进一步研究阿那白滞素在免疫相关神经毒性综合征中的作用提供了有力支持。

　　ICANS、CRS发生率显著降低

　　在2期研究中，患者接受100mg每12小时的阿那白滞素给药后，随着剂量的增加，接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者中高级别ICANS的发生率明显降低，这与临床前研究结果高度一致。在31名接受治疗的患者中，74%的患者接受了axicabtagene ciloleucel治疗(吉利德科学旗下公司的一种CAR T细胞疗法)，13%的患者接受了brexucabtagene ciloleucel治疗(同样来自吉利德科学)，4%的患者接受了tisagenlecleucel治疗(诺华公司的一种CAR T细胞疗法)。结果显示，19%的患者出现ICANS，其中9.7%为严重ICANS，且未发生4级或5级ICANS事件。同时，74%的患者出现CRS，6.4%的患者出现严重CRS。

　　CAR-T细胞治疗功效不受影响

　　除了安全性方面的改善，研究还关注了阿那白滞素对CAR-T细胞治疗功效的影响。幸存者的中位随访时间为16个月(范围：1 - 24个月)。到第100天，31名患者中有24名出现了部分缓解或更好的最佳总体缓解，占比77%，其中20名(65%)完全反应，4名(13%)部分反应。一年时总生存期(OS)为68%，且未达到中值OS。在接受axi-cel治疗的患者中，观察到61%的完全缓解率和52%的一年无进展生存期(PFS)估计值。与先前一项相似中位随访时间的axi-cel研究相比(完全反应率为54 - 64%，一年PFS为44 - 45%)，本研究中观察到的CAR-T细胞治疗疗效相当，这表明阿那白滞素并未影响CAR-T细胞的治疗效果。

　　从生物标志物角度来看，研究人员发现给予阿那白滞素后，IL-1Ra水平立即显著升高，这表明阿那白滞素在体内的生物分布非常迅速，并且能够快速抑制其下游IL-1相关细胞因子。此外，阿那白滞素给药后脑脊液中IL-1Ra也显著升高，这意味着阿那白滞素能够穿过血脑屏障，直接在中枢神经系统中发挥作用，从而有效降低ICANS的发生。

　　未来展望：阿那白滞素的潜力与挑战

　　这项2期研究表明，对于接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者，预防性使用阿那白滞素在降低严重和各个级别ICANS发病率方面具有显著活性。这不仅为CAR-T淋巴细胞治疗相关的神经毒性问题提供了解决方案，也为其他可能使患者暴露于ICANS的免疫治疗提供了新的预防思路。

　　然而，要充分发挥阿那白滞素的疗效，其剂量和用药时间至关重要。未来，还需要更多的研究来进一步验证和优化阿那白滞素的使用方案，以确保患者能够在安全的前提下，获得最佳的治疗效果。相信随着研究的不断深入，阿那白滞素有望成为CAR-T细胞疗法的重要辅助药物，为更多癌症患者带来福音。