维莫德吉（Erivedge）

临床研究

　　与氟康唑(中度CYP2C9和CYP3A4抑制剂)，伊曲康唑(强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂)和雷贝拉唑(胃酸还原剂，质子泵抑制剂)同时使用时，未观察到vismodegib药代动力学的临床显着差异。

　　与vismodegib并用时，下列药物的药代动力学在临床上无显着差异：罗格列酮(CYP2C8底物)或炔雌醇和炔诺酮(口服避孕药)。

　　体外研究

　　Vismodegib是转运蛋白BCRP的抑制剂，不是CYP1A2，CYP2B6或CYP3A的诱导剂。

　　非临床毒理学

　　致癌，诱变，生育力受损

　　在小鼠和大鼠中进行了致癌性研究。在这两个物种中均未发现致癌潜力。Vismodegib在体外细菌反向突变(Ames)分析中没有致突变性，在人外周血淋巴细胞或体内大鼠骨髓微核分析中的体外人类染色体畸变分析中也不具有致突变性。

　　在一项为期26周的专门大鼠生殖力研究中，以100毫克/千克/天的vismodegib剂量(约是150毫克人体暴露量(稳态AUC 0-24小时)的1.3倍)对男性生殖器官或生育终点没有影响。[临床剂量]可以在给药结束时或在16周恢复期后使用。在为期4周的一般毒性研究中，≥50 mg / kg /天的性未成熟狗的生殖细胞和性功能减退症数量增加，而对性成熟的大鼠和狗的雄性生殖器官没有影响。 vismodegib一般毒性研究长达26周。

　　在一项女性生殖力研究中，在交配前26周用100毫克/千克/天的维斯莫德布治疗[约为150毫克临床剂量下人暴露量(稳态AUC 0-24小时)的1.2倍]持续26周减少了植入，增加了植入前损失的百分率，减少了有存活胚的水坝数量。在恢复16周后，未观察到与vismodegib相关的生育力变化。在一项为期26周的大鼠一般毒性研究中，以100 mg / kg / day观察到黄体数量减少了。到8周的恢复期结束时，效果并未恢复。

　　动物毒理学和/或药理学

　　在口服vismodegib≥50 mg / kg /天(给药剂量为150 mg临床剂量的人暴露量(AUC)的约0.4倍)的情况下，连续4周或更长时间观察到大鼠出现了以肢体或身体震颤或抽搐为特征的神经系统作用。这些观察结果在停药后消失，并且与微观发现无关。

　　临床研究

　　在104例患有转移性基底细胞癌(mBCC)(n = 33)或局部晚期BCC的患者中进行了一项单一，国际，单组，多中心，开放标签的2队列试验[SHH4476g(NCT00833417)] (laBCC)(n = 71)。laBCC患者必须具有放疗后复发的病变，除非禁忌放疗或不合适(例如，戈林综合征;由于肿瘤位置或先前放疗剂量的累积而造成的局限性)，并且病变无法切除或需要手术切除严重畸形。患者每天口服一次Erivedge 150 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性。

　　主要疗效结局指标是由独立审查机构(IRF)评估的客观缓解率(ORR)。在mBCC队列中，根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.0版评估了肿瘤反应。在laBCC队列中，肿瘤反应评估包括对可外部评估的肿瘤(包括疤痕)的测量和照片中溃疡的评估，靶病变(必要时)的影像学评估以及肿瘤活检。laBCC的客观回应至少需要以下标准之一，并且没有疾病进展的任何标准：(1)通过影像学评估，目标病变中的病变大小[最长直径之和]减少≥30%;(2)在目标病灶的外部可见范围内，SLD较基线降低30%以上;(3)完全解决所有目标病变的溃疡。完全反应定义为客观反应(如上定义)，在取样肿瘤活检时无残留BCC。疾病进展定义为以下任何一种情况：(1)目标病灶中最低点的SLD增加≥20%(通过射线照相或通过外部可见尺寸);(2)目标病灶的新溃疡持续存在至少2周而无愈合迹象;(3)通过影像学评估或体格检查发现新病灶;(4)非目标病灶通过RECIST进展。

　　在104名患者中，有96名患者的ORR可评估。21%的患者被诊断出患有Gorlin综合征。可评估疗效人群的中位年龄为62岁(46%至少65岁)，男性61%和白人100%。对于mBCC队列(n = 33)，有97%的患者曾经接受过治疗，包括手术(97%)，放疗(58%)和全身治疗(30%)。对于laBCC队列(n = 63)，94%的患者曾经接受过手术治疗，包括手术(89%)，放射治疗(27%)和全身/局部治疗(11%)。中位治疗时间为10.2个月(0.7到18.7个月)。

　　疗效结果列于表2。