拉帕替尼（泰立沙）

拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。能够选择性、可逆性地抑制细胞内酪氨酸激酶结构域的表皮生长因子受体(EGFR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)，可以阻断肿瘤细胞的生长信号，抑制肿瘤的生长和扩散。

药品称呼

通用名称：拉帕替尼

商品名称：泰立沙

全部名称：拉帕替尼,泰立沙,泰克布,Tykerb,lapatinib,Lapanix

规格

250mg*70片，250mg*150片，250mg*30片

禁忌

对泰立沙及同类过敏患者禁用。

药理毒理

甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。

4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。

在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

药代动力学

口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4h后达到最大浓度(Cmax)，半衰期24h，每日给药后6～7d达到稳态。每天给药1250mg，Cmax为2.43μg/ml(1.57～3.77μg/ml)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC)为36.2μg.h/ml(23.4～56μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍[3]。

拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高（>99%），体外研究[4]证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2h，多次给药后，有效半衰期延长至24h，主要由在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

贮藏

密封，阴凉干燥保存。

完整说明书详见：

　　生产厂家

　　英国葛兰素史克

　　成分

　　1.主要活性成分为拉帕替尼;非活性成分为硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、夕照黄FCF铝色淀、羟丙甲纤维素、PEG400、聚山梨醇酯八十、二氧化钛。

　　2.分子式

　　性状

　　本品为橙色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有凹陷GSXJG刻痕。

　　适应症

　　(1)拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

　　拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌的缓解率为31.8%(数据来源于美国FDA临床试验说明书)。

　　(2)拉帕替尼联合芳香酶抑制剂来曲唑治疗曾接受激素治疗并且HER2阳性、激素受体(HR)阳性的转移性乳腺癌患者。

　　拉帕替尼联合来曲唑治疗治疗转移性乳腺癌中位生存期35.4周(数据来源于美国FDA临床试验说明书)。

　　用法用量

　　(1)推荐剂量为1250 mg(5片)，每日1次，第1～21天服用，与卡培他滨2000mg/m2/天，第1～14天分2次服联用。

　　拉帕替尼，应每日服用1次，不推荐分次服用，饭前1h或饭后1h后服用;

　　卡培他滨应与食物一起服用，或在进食后30分钟内服用。

　　如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。

　　(2)剂量调整

　　心脏事件

　　(1)所有接受本品治疗的患者开始治疗前，应进行左室射血分数的评估，确认基线左室射血分数在所属医疗机构的正常范围内。

　　在本品治疗过程中应对左室射血分数继续监测，以确保其不低于所属医疗机构的正常值下限。

　　(2)患者服用本品过程中如左心室射血分数下降低于正常值下限，或出现2级或2级(按照美国国立癌症研究所不良事件常用术语分级标准NCICTCAE分级)以上的与左心室射血分数下降相关的症状，应停止用药。

　　如果左心室射血分数恢复至正常，且患者无症状，可以在停用至少2周后将本品减量使用(1000mg/天与卡培他滨联合)。

　　基于当前数据大多数左心室射血分数下降发生在治疗的前12周内，不过，关于长期用药情况的数据尚有限。

　　肝脏损害

　　(1)中度至重度肝损伤的患者，可使药物在体内暴露量分别增加56%和85%。

　　有肝损伤的患者由于药物体内暴露量会增加，所以应谨慎给药。

　　(2)重度肝损害患者(Child-ugh肝功能分级为C级)服用本品应减量。

　　重度肝功能损害患者的服药剂量减少至750mg/天时，预计可将药时曲线下面积调整至正常范围。

　　然而，目前尚无重度肝功能损害患者使用此剂量调整的临床数据。

　　强CYP3A4抑制剂

　　(1)应避免同时使用强CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿塔扎那韦、因地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、特利红霉素、伏立康唑)。

　　(2)葡萄柚也可能会增加拉帕替尼的血浆浓度，也应该避免使用。

　　强CYP3A4诱导剂：

　　应避免同时使用强CYP3A4诱导剂(例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥、圣约翰草)。

　　其他毒性

　　(1)服用本品过程中如出现NCI CTCAE分级为2级或2级以上的毒性反应者，应考虑停用药物或暂停药物。

　　(2)当毒性反应恢复至1级或1级以下时，可以按1250mg/天剂量与卡培他滨联合重新开始治疗。

　　如果再次出现毒性反应，那么本品应当减量用药(与卡培他滨合用时1000mg/天)。

　　不良反应

　　在拉帕替尼联合卡培他滨治疗期间，最常见(>20%)的不良反应是腹泻、掌跖红肿、恶心、皮疹、呕吐和疲倦。

　　禁忌

　　拉帕替尼禁用于对本品任何一种成分过敏的患者。

　　贮存方法

　　25℃以下保存。

　　适用人群

　　TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌;拉帕替尼联合芳香酶抑制剂来曲唑治疗曾接受激素治疗并且HER2阳性、激素受体(HR)阳性的转移性乳腺癌。

　　药物相互作用

　　(1)本品主要经CYP3A代谢，因此，这些酶类的押制剂或诱导剂可能改变本品的药代动力学。

　　本品与已知CYP3A4抑制剂[例如，酮康唑，伊曲康唑或葡萄柚汁]同时给药时应谨慎，并且应严密监测临床反应和不良事件。

　　(2)本品与已知CYP3A4诱导剂(如利福平，卡马西平或苯妥英)同时给药时应谨慎，并严密监测临床反应和不良事件。

　　(3)在前期使用过质子泵抑制剂治疗的患者中使用本品时应谨慎。

　　(4)本品应当避免与属于CYP2C8底物的治疗窗比较窄的药物(为CYP2C8的底物)同时给予，如果同时给药时应慎重。

　　(5)由于本品抑制CYP2C8和/或P糖蛋白(Pgp)，本品与静脉给药的紫杉醇联用时应当谨慎。

　　(6)本品与静脉给药的多西紫杉醇合用时对2种活性药物的AUC或Cmax均无显著影响，但多西紫杉醇引起的中性粒细胞减少的发生率升高。

　　(7)本品与伊立替康合用导致SN-38(伊立替康的活性代谢产物)AUC增加约40%，这一相互作用的确切机制不明，但本品与伊立替康合用应当谨慎。

　　(8)本品是转运蛋白Pgp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，这些蛋白的诱导剂和抑制剂可能改变本品的暴露量和/或分布。

　　(9)本品在临床有效浓度时体外可抑制转运蛋白Pgp，本品与属于Pgp底物的治疗窗窄的药物合用时应当谨慎。

　　(10)不能排除本品对BCRP的底物(例如拓扑替康)和OATP1B1的底物(例如罗苏伐他汀)的药代动力学有影响。

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　片剂

　　注意事项

　　1.在开始使用拉帕替尼前确认左室射血分数正常，并在治疗过程中继续进行评估。

　　2.对有严重肝功能损害的患者，应考虑减少剂量。

　　3.腹泻，包括严重的腹泻，在治疗期间也有报道。

　　使用止泻药，如果严重可补充液体和电解质。

　　4.拉帕替尼会延长某些患者的QT间期，考虑进行心电图和电解质监测。

　　5.妊娠期服用此药可能对胎儿产生危害，建议育龄妇女服用本品治疗时应采用采取避孕措施。

　　(以上资料参考自FDA拉帕替尼药品说明书英文版2007.03)