HER2阳性结直肠癌患者的破局之剑图卡替尼（妥卡替尼）

1.图卡替尼（妥卡替尼）获批新适应症

2023年1月，靶向药物图卡替尼（妥卡替尼）获得美国FDA加速批准，与曲妥珠单抗联合用于既往治疗过的RAS野生型HER2阳性转移性结直肠癌，这是FDA批准的首款HER2阳性转移性结直肠癌的靶向疗法。

（截图来自FDA图卡替尼说明书2023.01版）

在此之前，图卡替尼（妥卡替尼）于2020年4月被FDA批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括脑转移患者，且患者应接受过一种或多种抗HER2乳腺癌药物治疗。此次获批新适应症，也是基于图卡替尼（妥卡替尼）出色的临床获益效果和相对温和的不良反应。

2.HER-2是什么？

c-erbB-2基因（neu或HER-2基因）又称HER-2基因，是一种细胞来源癌基因，在细胞增殖、细胞分化和凋亡过程中，c-erbB-2发挥重要作用。它可以诱导多种癌细胞系发生凋亡，抑制细胞增殖，促进肿瘤血管形成等。

HER2基因概述图（图片来自百度百科）

在乳腺癌细胞系中，c-erbB-2可以通过与受体结合而调控乳腺癌细胞的凋亡和增殖过程。在人乳腺癌细胞系中，c-erbB-2与受体结合后可以诱导细胞凋亡，从而抑制细胞增殖；而在人结肠癌细胞系中，c-erbB-2与受体结合后可以诱导细胞凋亡，从而抑制细胞增殖。此外，c-erbB-2还可以通过诱导细胞自噬而影响肿瘤的生长、转移和免疫应答过程。

HER-2阳性肿瘤患者的治疗主要有手术、化疗、放疗以及靶向治疗。HER-2阳性肿瘤的治疗主要是根据HER-2蛋白的表达状态来决定，如果HER-2蛋白阳性则说明患者适合使用靶向药物治疗。靶向药物的作用机理是阻断癌细胞增殖，抑制癌细胞生长，因此可以降低50%的复发转移概率，对于晚期的癌症也能延长总生存期。并不是所有的乳腺癌、结直肠癌患者都适合给予靶向药物治疗，对于HER-2阳性的患者给予靶向治疗才能取得较好的临床效果。

3.结直肠癌（大肠癌）

结直肠癌是指大肠上皮组织来源的恶性肿瘤，包括结肠癌与直肠癌，病理类型以腺癌最为常见，全球范围内，结直肠癌是第三位最常见的恶性肿瘤，也是第二位最常见的恶性肿瘤死亡原因。在2020年，全球有超过190万人被确诊为结直肠癌。其中，HER-2变异型患者约占所有结直肠癌的3%-5%，而之前一直没有相关的靶向药物获批临床，因此图卡替尼的获批对这类患者人群具有里程碑式的意义。

结直肠癌动画示例（图片来自百度，如有侵权请告知）

4.图卡替尼（妥卡替尼）的优势及疗效

图卡替尼（妥卡替尼）药品图

作为抗HER-2靶向药之一，图卡替尼自身的特点和优势体现在哪里呢？

首先，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）小分子抑制剂包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等药物，图卡替尼和这几种药物一样，都是小分子口服TKI抑制剂，但不同于其他几种TKI作用于HER-2、EGFR等多个靶点的是，图卡替尼对靶点的作用更加精确，仅阻断HER-2而不阻断EGFR，因此其导致的等不良反应更少，耐受性也更好。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物导图

此次图卡替尼（妥卡替尼）能获批新适应症，是基于其在临床试验中表现出的优异的疗效。

在国外开展MOUNTAINEER (NCT03043313)临床试验，对图卡替尼（妥卡替尼）联合曲妥珠单抗的疗效进行了评估。试验招募的患者为HER-2阳性、RAS野生型、不可切除或转移性结直肠癌患者，并且既往接受过氟嘧啶类药物、奥沙利铂、伊立替康和抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体(mAb)治疗。

在该实验中，患者接受图卡替尼（妥卡替尼）联合曲妥珠单抗治疗，研究结果如下：

截图来自FDA图卡替尼（妥卡替尼）英文说明书2023.01版

通过试验给出的数据，我们能看到：接受图卡替尼（妥卡替尼）+曲妥珠单抗治疗的患者中，总缓解率达到38%，这表示在治疗过程中，在这些此前接受过其他治疗方案但都无效的患者中，有接近4成的患者的肿瘤直径缩小，病灶范围减小，甚至有3%的人达到完全缓解，也就是病人的肿瘤在影像学上完全消失。患者的中位缓解持续时间达到12.4个月，其中有81%的患者的缓解持续时间≥6个月，34%的患者的缓解持续时间≥12个月。总体而言，该方案的耐受性非常好，没有与治疗相关的死亡案例。

杜克大学医学中心医学副教授、MOUNTAINEER试验的首席研究员John Strickler博士说:“从历史上看，HER2阳性的转移性结直肠癌患者在接受一线治疗后进展较差。”“FDA批准了一种专门针对HER2的无化疗联合方案，这对这些患者来说是个好消息。”

杜克大学医学中心医学副教授、MOUNTAINEER试验的首席研究员John Strickler博士（图片来自谷歌）

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