国产PD-1单抗特瑞普利单抗临床应用要点全解析

　　在肿瘤免疫治疗不断发展的当下，国产PD-1单抗药物特瑞普利单抗凭借确切疗效与良好可及性，在临床治疗中发挥着关键作用。其临床应用涉及精准筛选适用人群、科学调整剂量等多个重要环节，需严谨对待。

　　一、特瑞普利单抗注射液(拓益)基础信息

　　(一)成分构成

　　活性成分：特瑞普利单抗，借助DNA重组技术，由中国仓鼠卵巢细胞制备而成。

　　辅料：包含枸檬酸、枸橼酸钠、氯化钠、甘露醇、聚山梨酯80(Ⅱ)。

　　(二)性状与规格

　　性状：呈现为无色或淡黄色澄明液体，可能带有轻微乳光。

　　规格：有240mg(6ml)/瓶和80mg(2ml)/瓶两种规格。

　　二、药理作用机制

　　T细胞表面存在PD-1受体，当其与配体PD-L1、PD-L2结合时，会抑制T细胞增殖以及细胞因子生成。部分肿瘤细胞会上调PD-1配体，通过该通路信号传导，抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视功能。特瑞普利单抗能够与T细胞表面的PD-1结合，阻断其与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而消除PD-1信号通路的免疫抑制作用，促进T细胞增殖，激活T细胞功能，进而抑制肿瘤生长。

　　三、乳腺癌适应证

　　特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，适用于经充分验证检测评估PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的一线治疗。

　　四、剂量与给药方式

　　(一)患者选择

　　对于复发或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者，需采用经充分验证的检测方法评估PD-L1情况。

　　(二)推荐剂量

　　PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性TNBC：推荐采用固定剂量240mg，通过静脉输注的方式，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

　　肝损伤人群：目前，特瑞普利单抗在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未明确，因此不推荐用于此类患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下谨慎使用，若需使用，无需进行剂量调整。

　　肾损伤人群：由于特瑞普利单抗在重度肾功能损伤患者中使用的安全性和有效性尚未确定，所以不推荐用于重度肾功能损伤患者。轻度和中度肾功能损伤患者应在医生指导下谨慎使用，若需使用，同样无需进行剂量调整。

　　儿童人群：尚未确立特瑞普利单抗在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，暂无相关数据。

　　老年人群：老年人(65岁及以上)建议在医生指导下使用，无需进行剂量调整。

　　五、动力学特征

　　(一)吸收

　　采用静脉途径给药，药物生物利用迅速且完全。

　　(二)分布

　　群体药代动力学模型结果显示，特瑞普利单抗的中央室表观分布容积(Vd)为3.7 L(CV%：8%)，外周室表观分布容积为0.8L。

　　(三)代谢

　　特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，其代谢过程与清除无关。

　　(四)消除

　　基于群体药代动力学模型研究结果，特瑞普利单抗的清除率(CL)会随时间变化。与基线清除率相比，清除率最大可降低约36%，给药后63天，清除率可达到最大降幅的50%。基线清除率为14.46mL/h(CV%：9%)。

　　六、注意事项

　　(一)免疫相关不良反应

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者可能出现免疫相关不良反应，其中不乏严重和致死病例。这些不良反应可能发生在治疗期间及停药以后，且可能累及任何组织器官。

　　对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，可通过中断特瑞普利单抗治疗、进行皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。一般来说，对于大部分3 - 4级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药;对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于3 - 4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，应给予1 - 2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至症状改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

　　若出现特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2 - 3级免疫相关不良反应未改善到0 - 1级(内分泌疾病除外)，以及末次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量等情况，应永久停药。

　　(二)免疫相关性肺炎

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有肺炎报告，包括死亡病例。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状(如呼吸困难、缺氧)、体征及影像检查(如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等)，并排除其他可能的病因。对于2级免疫相关性肺炎，应暂停特瑞普利单抗治疗;3 - 4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用特瑞普利单抗。

　　(三)免疫相关性腹泻及结肠炎

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有免疫相关性腹泻报告。需监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛、粘液血便等，并排除感染和基础疾病相关的病因。对于2 - 3级免疫相关性结肠炎，应暂停特瑞普利单抗治疗;4级免疫相关性结肠炎，应永久停用特瑞普利单抗。

　　(四)免疫相关性肝炎

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有肝炎报告。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于2级免疫相关性肝炎，应暂停特瑞普利单抗治疗;3 - 4级免疫相关性肝炎，应永久停用特瑞普利单抗。

　　(五)免疫相关性肾炎

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有肾炎报告。应定期(每个月)监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状，应排除肾功能损伤的其他病因。对于2 - 3级血肌酐升高，应暂停特瑞普利单抗治疗;4级血肌酐升高，应永久停用特瑞普利单抗。

　　(六)免疫相关性心肌炎

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有心肌炎报告。如果患者出现心肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，并将患者转至心内科进行评估并及时治疗。对于2级心肌炎，应暂停特瑞普利单抗治疗;3 - 4级免疫相关性心肌炎，应永久停用特瑞普利单抗。

　　(七)免疫相关性肌炎

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有肌炎报告。如果患者出现肌炎(包括横纹肌溶解)的症状和体征，应对患者进行密切监测，增加血清肌酸激酶和肾功能检测频率。多数出现血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者无临床症状。对于2级肌炎，应暂停特瑞普利单抗治疗;3 - 4级免疫相关性肌炎，应永久停用特瑞普利单抗。

　　(八)免疫相关性胰腺炎

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有胰腺炎的报告。对于2 - 3级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级胰腺炎，应暂停特瑞普利单抗治疗;4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3 - 4级胰腺炎，应永久停用特瑞普利单抗。

　　(九)甲状腺功能紊乱

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2 - 3级甲状腺功能减退，应暂停特瑞普利单抗治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗;对于症状性2 - 3级甲状腺亢进，应暂停特瑞普利单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停特瑞普利单抗并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始特瑞普利单抗治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用特瑞普利单抗。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。

　　(十)高血糖症及糖尿病

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有高血糖及I型糖尿病的报告。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征，根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的I型糖尿病，应暂停特瑞普利单抗，进行胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级I型糖尿病，须永久停用特瑞普利单抗。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗。

　　(十一)肾上腺功能不全

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停特瑞普利单抗治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3 - 4级肾上腺功能不全必须永久停用特瑞普利单抗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。

　　(十二)垂体功能不全

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有垂体功能不全的报告。应密切监测垂体炎患者的症状和体征(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全)，并排除其他病因。对于症状性2 - 3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用特瑞普利单抗。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。

　　(十三)免疫相关性皮肤不良反应

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有皮肤不良反应的报告。对于1 - 2级皮疹，可继续特瑞普利单抗治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗;3级皮疹或疑似SJS/TEN，应暂停特瑞普利单抗治疗，对症治疗;4级皮疹、确诊的SJS或TEN，应永久停用，并对患者进行专业评估和治疗。

　　(十四)免疫相关性神经系统不良反应

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有免疫相关性神经系统不良反应的报告，包括重症肌无力致死病例报告。应根据不良反应的严重程度暂停或停止特瑞普利单抗治疗。如发生外周神经病变、重症肌无力、格林巴利综合症、无菌性脑膜炎和脑炎，≤2级时应暂停药物并开始激素治疗，3级及以上神经系统相关不良反应建议永久停药并结合临床采取进一步激素和对症治疗。重症肌无力的治疗，还可给予口服吡啶斯的明，可根据症状增加剂量，并监测症状和肺功能，进行神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗，建议专科就诊。

　　(十五)血小板减少症

　　接受特瑞普利单抗治疗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。对于3级血小板减少，应暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0 - 1级，根据临床判断是否可重新开始特瑞普利单抗治疗;4级血小板减少，应永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗。

　　(十六)其他免疫相关不良反应

　　对于未包括在以上所列出的疑似免疫相关的不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生的2 - 3级不良反应，应暂停特瑞普利单抗治疗并给予皮质类固醇。若病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始特瑞普利单抗治疗。对于4级其他不良反应或复发性3级不良反应，3 - 4级脑炎，应永久停用。

　　(十七)特殊情况处理

　　如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特 - 小柳 - 原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。

　　在接受包括特瑞普利单抗在内的PD - 1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告，均有致命和严重并发症报道。在这些患者中应权衡特瑞普利单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险，需要密切监测患者的移植排斥相关并发症，并及时进行干预。

　　输液反应：对于2级输液反应，在密切监测下可继续接受特瑞普利单抗治疗或暂停给药，后续治疗可考虑使用解热镇痛类抗炎药和抗组胺类药物预防;≥3级输液反应，必须立即停止输液，给予对症支持治疗并永久停药。

　　对驾驶或操作机器能力的影响：基于特瑞普利单抗可能出现疲劳等不良反应，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用特瑞普利单抗，直至确定特瑞普利单抗不会对其产生不良影响。

　　配伍禁忌：在没有进行配伍性研究的情况下，特瑞普利单抗不得与其他医药产品混合。特瑞普利单抗不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

　　七、禁忌证

　　对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者禁用特瑞普利单抗。