卡那单抗：为精神分裂症伴炎症患者带来新希望

　　精神分裂症作为一种病因不明的严重精神疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担。它不仅伴随着致残症状和认知障碍，而且目前主流的药物治疗(主要是抗精神病药)存在诸多局限。这些药物主要聚焦于改变神经递质受体的活动，但在减少阳性精神病症状方面效果有限，对阴性症状的改善和认知功能的恢复几乎无能为力，还常常引发运动异常、体重增加和糖尿病等严重副作用。更为复杂的是，精神分裂症患者的症状、认知缺陷和治疗反应差异显著，凸显了疾病本身的异质性，然而，大多数临床试验在测试新疗法时却很少考虑这一关键因素。

　　神经炎症与精神分裂症的紧密关联

　　近年来，越来越多的证据揭示了神经炎症标志物，尤其是细胞因子白细胞介素 1 - β(IL - 1β)在精神分裂症患者亚群中的异常升高现象。在精神分裂症慢性病患者以及首次发作精神病患者的血清、血浆、脑脊液和脑组织中，IL - 1β mRNA 和蛋白质水平显著增加。不仅如此，IL - 1B 基因的遗传变异与精神分裂症的诊断密切相关，IL - 1β 易感性等位基因还与精神分裂症患者前额叶皮层活动异常和前额叶灰质减少存在关联。

　　在临床前研究中，暴露于 IL - β 和 TNFα 的啮齿动物所产幼崽会出现皮层神经元树突减少的情况。压力作为引发精神病的已知风险因素，会诱发海马体 IL - 1β 的增加，而 IL - 1β 会抑制成人海马神经发生，不过这种抑制效果可通过阻断 IL - 1β 来逆转。对啮齿动物进行外围和中央管理 IL - 1β 操作，会引起类似精神分裂症患者的变化，如无血儿、社会障碍和记忆缺陷。此外，IL - 1β 还调节其他细胞因子，如 IL - 6，后者在精神分裂症中也经常升高。由此可见，阻止 IL - 1β 对身体和大脑的有害影响，对于那些伴有炎症增加的精神分裂症患者而言，可能具有潜在的益处。

　　卡那单抗：靶向 IL - 1β 的生物制剂

　　卡那单抗(Canakinumab)是一种人类抗 IL - 1β 单克隆抗体，它能够干扰 IL - 1β 的生物活性。目前，卡那单抗已被指定用于治疗与低温霉素相关的周期性综合征，包括家族性感冒自体炎症综合征、Muckle - Wells 综合征、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、高免疫球蛋白 D 综合征/美瓦隆酸激酶缺乏症、家族性地中海热和活动性斯蒂尔氏病(包括成人发作的斯蒂尔氏病和系统性青少年特发性关节炎)。然而，卡那单抗通过阻断 IL - 1β 究竟能在多大程度上减轻精神分裂症患者的症状并改善其认知能力，目前仍是一个未知数。

　　精神分裂症患者的炎症与认知障碍

　　研究人员发现，精神分裂症患者在注意力、工作记忆、语言和情节记忆等方面存在明显的障碍。这些与海马和前额叶皮层相关的损伤，与较高的外周 IL - 1β 水平密切相关。而且，患者在抗精神病治疗方面改善有限，随着时间的推移，大多数患者无法恢复正常状态。

　　进一步的研究显示，40%的慢性精神分裂症患者白细胞中 IL - 1β mRNA 升高，这与语言流畅性和前脑容量呈负相关。在脑组织中，约 40%的精神分裂症患者前额叶皮层和中脑表现出较高的 IL - 1β 表达和蛋白质水平。这充分表明，IL - 1β 与精神分裂症的认知功能障碍和大脑异常存在紧密联系。

　　C 反应蛋白(CRP)是肝细胞在响应促炎细胞因子增加时产生的急性期活性蛋白。外周 CRP 水平的健康范围通常小于 3 毫克/L，然而，当外周 CRP 水平大于 2 毫克/L 时，心血管疾病风险会增加。据报道，大约 60%因急性精神病发作住院的患者和超过 40%患有精神分裂症或分裂情感障碍的慢性患者，外周 CRP 水平显著升高。与外周 CRP 水平正常的精神分裂症患者相比，周围 CRP 水平升高(大于 3 毫克/升)的慢性精神分裂症患者工作记忆表现明显较差，即使在匹配身体质量指数组后，这种差异依然显著。此外，周围 CRP 水平升高还预示着慢性精神分裂症患者存在注意力缺陷和皮质灰质变薄的问题。由此可见，周围 CRP 水平升高与精神分裂症患者的周围细胞因子升高(如 IL - 1β)、精神疾病严重程度(即急性精神病的增加)、前额叶皮层功能恶化(基于工作记忆、语言流畅性和注意力表现)以及皮质变薄密切相关。值得一提的是，其他医疗条件的临床试验表明，卡那单抗的皮下注射能够迅速降低周围 CRP 水平。

　　研究假设与试验设计

　　鉴于卡那单抗能够中和 IL - 1β 的生物活性并降低外周 CRP 水平，研究人员推测，选择使用辅助卡那单抗治疗的精神分裂症和周围炎症标志物升高的患者，其外周 CRP 水平应会降低，并获得临床益处。基于此，研究提出了假设：辅助卡那单抗治疗将降低外周 CRP 水平、细胞因子(IL - 6，IL - 8)水平，减轻症状严重性，并改善基线时表现出周围炎症标志物升高的精神分裂症或精神分裂情感障碍患者在语言、注意力、工作和情节记忆领域的认知能力(在卡那单抗或安慰剂治疗之前)。

　　此前许多研究未能证实单克隆抗体药物等抗炎治疗可减轻精神分裂症症状严重性，尤其是阳性症状。不过，部分研究确实显示了对症状的抗炎益处。总体而言，以往研究在招募患者时，未将范围仅限定于那些伴有周围炎症标志物升高的精神分裂症患者。2023 年 10 月 15 日发表在《BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY》上的文章，为了更准确地揭示治疗效果，研究人员仅选择了表现出周围炎症标志物升高的患者，并将其随机分为卡那单抗组和安慰剂组。

　　试验过程与结果

　　此次试验共有 27 名精神分裂症或精神分裂情感障碍且周围炎症标志物升高(IL - 1β、IL - 6、hsCRP 和/或中性粒细胞与淋巴细胞比：NLR)的患者参与，他们被随机分为两组，一组接受一次性皮下注射卡那单抗(150 毫克)作为辅助抗精神病治疗，另一组接受安慰剂(正常生理盐水)治疗。在基线(注射前)以及注射后 1 周、4 周和 8 周，研究人员测量了患者外周血 hsCRP、NLR、IL - 1β、IL - 6、IL - 8 水平。在注射后 4 周和 8 周，对患者的症状严重性进行了评估。

　　研究结果显示，卡那单抗随着时间的推移显著降低了外周 hsCRP 水平，F(3, 75) = 5.16，p = 0.003。具体来看，仅在第 1 周、4 周和第 8 周，卡那单抗组相对于基线的 hsCRP 减少具有显著性(p 分别为 0.0003、0.000002 和 0.004)，而安慰剂组未出现显著的 hsCRP 变化。

　　在症状严重性方面，卡那单抗组第 8 周(p = 0.02)和安慰剂组第 4 周(p = 0.02)的阳性症状严重性得分显著降低。进一步分析发现，第 8 周和基线(b = 1.9，p = 0.0002)以及第 4 周和基线(b = 6.0，p = 0.001)之间的 CRP 变化，是第 8 周 PANSS 阳性症状严重性评分变化的非常显著预测因素。不过，两组在阴性症状、一般心理病理学或认知方面均未出现显著变化。卡那单抗耐受性良好，仅有 7%的患者停止使用。

　　研究意义与未来展望

　　综上所述，150 毫克的单次皮下剂量卡那单抗通常具有良好的耐受性，并且被证明可以显著降低摄入时周围炎症标志物升高的精神分裂症或分裂情感障碍患者的外周 CRP 水平和阳性症状严重程度。在进入试验前选择炎症生物标志物升高的患者，对于更准确地测试给定抗炎治疗对炎症患者亚群的益处至关重要，这也更接近个性化医学的目标。

　　此次研究在精神分裂症治疗领域取得了重大进展。未来的研究应考虑通过长期治疗和长期后续评估来增加和/或增强剂量，以便在确保安全性的同时，更全面地测试辅助卡那单抗治疗所带来的好处，为精神分裂症患者带来更多的治疗选择和希望。