组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他：葡萄膜炎治疗的新曙光

　　在眼科疾病的“战场”上，非感染性葡萄膜炎就像一个难缠的“敌人”，它作为常见的眼部致盲性自身免疫性疾病，病程长、易复发且发病机制复杂。目前，依赖长期使用系统性皮质类固醇或免疫抑制剂的治疗方式，又带来了诸多眼部和全身并发症，让患者苦不堪言。难道就真的没有更好的办法了吗?别急，最近一项研究带来了新希望——组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他，它能否成为葡萄膜炎治疗的潜在新选择呢?让我们一同探寻答案。

　　葡萄膜炎现状

　　非感染性葡萄膜炎作为一种常见的眼部致盲性自身免疫性疾病，有着独特的病理特征。它以破坏眼内免疫稳态、引发持续炎症为典型表现，且病程漫长、容易反复发作，发病机制也十分复杂。目前，针对自身免疫性葡萄膜炎的治疗，主要依靠长期使用系统性皮质类固醇或免疫抑制剂。然而，这些传统的治疗方案往往会带来多种眼部和全身的并发症，给患者带来额外的痛苦和负担。因此，探索新的治疗方法迫在眉睫。

　　贝利司他简介

　　组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂贝利司他于2014年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。最初，它被用于治疗复发性或难治性的外周T细胞淋巴瘤。随着研究的深入，其应用范围逐渐扩展到缓解和治疗多种自身免疫性疾病，例如与葡萄膜炎自身免疫失调机制密切相关的多发性硬化症。在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型上，贝利司他展现出了良好的治疗效果，能够有效改善疾病的病理变化，抑制疾病的进展。

　　研究进展概述

　　我们团队经过深入研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他在葡萄膜炎的治疗中具有潜在的作用。相关研究结果于2024年8月发表在《Journal of Advanced Research》期刊上，论文题目为“Histone deacetylases facilitate Th17 - cell differentiation and pathogenicity in autoimmune uveitis via CDK6/ID2 axis(组蛋白去乙酰化酶通过CDK6/ID2轴促进自身免疫性葡萄膜炎中Th17细胞的分化和致病性)”。

　　该研究通过对自身免疫性葡萄膜炎患者的外周血单核细胞进行单细胞测序，并结合实验性自身免疫性葡萄膜炎动物模型展开研究。结果显示，组蛋白去乙酰化酶介导的CDK6/ID2轴参与了自身免疫性葡萄膜炎的发生发展过程。这一发现为乙酰化修饰在葡萄膜炎中的作用和靶标研究提供了新的思路，同时也提示贝利司他有可能成为葡萄膜炎治疗的新选择。

　　主要研究发现

　　HDACs在自身免疫性葡萄膜炎中的关键作用

　　我们运用单细胞测序方法，对自身免疫性葡萄膜患者和健康对照组的CD4+ T细胞进行分析。结果发现，患者CD4+ T细胞中HDACs评分水平明显高于健康对照组，尤其是在效应T细胞中。这一发现为进一步探索HDACs作为潜在致病分子提供了坚实的科学依据。

　　贝利司他减轻EAU症状和炎症反应

　　在小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)模型治疗中，我们使用HDACs抑制剂贝利司他进行治疗。结果显示，贝利司他能够减轻视网膜炎症细胞Th1/Th17的浸润，减少视网膜脱离和折叠等情况的发生。这表明贝利司他可以缓解视网膜的炎症反应，减轻视网膜的结构破坏。

　　贝利司他重塑EAU免疫景观

　　我们对空白小鼠、EAU小鼠以及贝利司他处理后的EAU小鼠的免疫细胞进行单细胞测序分析。结果发现，经过贝利司他处理后，Th17细胞数量减少，而Treg细胞数量增多。这一结果提示，贝利司他治疗有助于恢复葡萄膜炎中Th17/Treg的免疫失衡状态。

　　CDK6成为贝利司他治疗的潜在靶点

　　贝利司他能够抑制CD4+ T细胞中T细胞激活分化和IL - 17信号相关通路，其中在Th17细胞中的作用最为显著。通过进一步的生物信息学分析和筛选，我们发现HDACs可能通过作用于CDK6来促进Th17细胞的分化和功能，进而参与EAU小鼠的炎症反应过程。因此，CDK6有望成为贝利司他治疗的潜在靶点。

　　HDACs通过CDK6/ID2通路参与疾病进展

　　考虑到CDK家族具有转录调控功能，我们基于SCENIC算法和相关性分析，预测CDK6和ID2可能存在相互调控关系。随后，通过体内体外实验验证了CDK6/ID2的相互激活关系，以及HDACs介导的CDK6/ID2轴对Th17分化和致病性的调控作用，从而揭示了其在葡萄膜炎发病中的介导机制。

　　研究结论

　　本研究首次阐明了HDACs抑制剂贝利司他在缓解自身免疫性葡萄膜炎方面的有益作用及其作用机制。我们借助单细胞测序工具和EAU小鼠模型，绘制了HDACs参与疾病进展的全面免疫细胞图谱，并详细阐述了贝利司他通过调节CDK6/ID2轴抑制Th17细胞分化和致病性的潜在致病机制。该研究为基于贝利司他的自身免疫性葡萄膜炎治疗提供了全新的策略。