非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗药物现状与瑞美替罗的突破

一、NASH：不容忽视的健康威胁

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，也被称作代谢相关脂肪性肝炎(MASH)，病程隐匿且呈慢性发展态势。这类患者常合并糖尿病、肥胖症等病症，其肝脏以脂肪过度堆积，并伴随肝细胞炎症和纤维化为典型特征。NASH 不仅难以实现逆转，还极易进展为肝硬化，甚至诱发肝癌。

如今，NASH 已成为全球范围内的重大健康隐患。鉴于 MASH 与肥胖、2 型糖尿病、血脂紊乱等疾病紧密相关，当前临床主要从抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢以及保护肝细胞膜等维度展开治疗。像二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR 激动剂奥贝胆酸，以及各类保肝药物均在临床中有所应用。然而，这些药物存在较大的治疗局限性，有效性欠佳。近 40 年来，全球持续开展 NASH 创新药物研究，期望研发出副作用低、能逆转肝纤维化且患者顺应性良好的全新疗法。现阶段，多数药物仍处于临床研究阶段，2024 年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的 Resmetirom(瑞美替罗)，成为全球首个针对 NASH 的靶向药物。

二、NASH 的国内外药物治疗策略与进展

目前，NASH 的药物治疗依托改善胰岛素抵抗、抗氧化、抗炎、抗纤维化等综合性治疗策略。治疗靶点涵盖脂肪酸合成酶(FASN)、甲状腺激素受体 β(THR-β )、胆汁酸核受体(NR1H4/FXR)、胰高血糖素样肽 - 1 受体(GLP - 1R)、过氧化物酶体增殖体激活受体 A(PPARA)、成纤维细胞生长因子(FGF19、FGF21)、ATP 柠檬酸裂解酶(ACLY)等。

从治疗方向来看，MASH 的治疗主要分为以下四类：

代谢类：这类药物通过改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成相关酶、促进线粒体摄取脂肪酸等，调节机体代谢。

消化类：调控肝肠轴循环，优化胆汁酸循环与信号传导，维持肠道菌群平衡，改善消化功能。

抗炎类：通过抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、减轻氧化应激和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等，减轻肝脏炎症。

抗纤维化：作用于肝脏星形细胞，减少肝脏胶原蛋白沉积，增强纤维分解，延缓肝纤维化进程。

唯一上市的创新新药：Resmetirom(瑞美替罗)

基本信息：英文商品名为 Rezdiffra，由美国 Madrigal 公司研发生产，研发代号为 MGL - 3196.2024 年 4 月，该药在美国首次获批上市，目前国内尚未批准上市，仍处于临床三期研究阶段。

作用机制：瑞美替罗可被肝细胞特异性摄取，借助 THR-β 调控多个肝脏代谢通路，进而减少脂肪堆积，加速脂肪酸代谢，减轻肝脏炎症，并调节胆固醇代谢。

获批适应症：适用于患有中重度肝纤维化(F2 至 F3 期)的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH，即 MASH)成人患者。

用法用量：根据患者体重确定推荐剂量，体重≥100kg 的患者，每日口服 100mg;体重<100kg 的患者，每日口服 80mg。该药服用时间灵活，可与食物同服，也可单独服用。

不良反应：

常见副作用：腹泻、恶心、瘙痒、呕吐、便秘、腹痛、头晕等，多为轻度至中度，患者耐受性较好。

肝毒性：治疗初期需密切监测肝功能。

胆囊相关不良反应：可能引发胆结石或胆囊炎，需定期进行胆囊检查。

药物相互作用：与强效 CYP2C8 抑制剂联用时，可能发生相互作用，需在医生指导下调整剂量。

禁忌人群：失代偿性肝硬化患者，以及中度至重度肝功能损害(Child - Pugh B 级或 C 级)患者禁止使用。

图一注： VLDL，极低密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白。①通过调节甲状腺激素信号通路促进外源及内源脂肪降解为游离脂肪酸；②增加脂肪酸氧化；③促进线粒体生物发生和线粒体自噬，进而增加肝脏处理游离脂肪酸的能力；④通过减少VLDL的产生，增强肝内LDL受体的表达，调节胆固醇代谢，从而改善NASH。

在 Resmetirom 的三期试验中，研究旨在评估其口服治疗成人 NASH 伴肝纤维化的疗效。结果显示，第 52 周时，低剂量组(80mg)和高剂量组(100mg)分别有 25.9% 和 29.9% 的患者实现 NASH 缓解(NAFLD 活动度评分 NAS 降低≥2 分)，且肝纤维化未恶化，而安慰剂组仅为 9.7%(P 值均<0.001)。低剂量组和高剂量组分别有 24.2% 和 25.9% 的患者实现肝纤维化改善至少一个阶段，且 NAS 未恶化，安慰剂组为 14.2%(P 值均<0.001)。此外，在次要终点低密度脂蛋白胆固醇(LDL - C)下降幅度上，与基线相比，第 24 周低剂量组和高剂量组 LDL - C 水平分别降低了 13.6% 和 16.3%，安慰剂组则上升了 0.1%(P 值均<0.001) 。该研究还达成多个次要终点，瑞美替罗显著降低致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白、肝酶、肝纤维化生物标志物以及影像学检查指标。安全性方面，与前期研究结果相符，腹泻和恶心是较为常见的不良事件，各研究组严重不良事件发生率相近，低剂量组为 10.9%，高剂量组为 12.7%，安慰剂组为 11.5%。

尽管 Resmetirom 在 NAS 和肝纤维化改善方面成效显著，是首个获批用于治疗 MASH 的药物，且治疗前无需进行肝穿刺活检，极大地方便了患者。但新的 MASH 治疗药物仍面临诸多挑战：一是 MASH 常无明显症状，致使部分患者未能及时接受治疗;二是药物价格高昂，且需长期治疗，患者经济负担沉重;三是剔除安慰剂效应后，瑞美替罗 100mg 高剂量治疗 MASH 的改善率仅为 20.2%，肝纤维化改善率为 11.7%，有效率有待进一步提高。

其他尚在临床研发的新药

创新药 PPAR 激动剂拉尼兰诺(Lanifibranor)：由中国生物制药公司研发，为口服小分子，靶点为 PPAR。目前正在全球开展 3 期临床试验，通过激活 PPARα、PPARδ 和 PPARɣ三种同工型，诱导体内抗纤维化、抗炎以及有益的代谢变化，治疗代谢性肝病(NASH)。

TQA2225(FGF21 融合蛋白)：由中国生物制药公司和华东医药共同研发，靶点为 FIC，即成纤维细胞生长因子 - 21.该药物通过诱导葡萄糖转运蛋白 SLC2A1/GLUT1 表达，刺激分化脂肪细胞对葡萄糖的吸收，用于治疗高甘油三酯血症和代谢功能障碍相关脂肪肝。目前处于三期临床阶段，有望成为中国首个上市的同类首创(FIC)药物。

图1. 司美格鲁肽治疗肥胖、NASH和神经退行性疾病的机制

图2. GLP-1/GLP-1R免疫调节机制

Denifanstat(地尼法司他)：由 Sagimet Biosciences 和歌礼制药开展国内外研发，靶点为脂肪酸合成酶(FAS)，作为 FAS 抑制剂，目前在国内及全球处于三期临床试验阶段。与 Resmetirom、89 Bio 的 Pegozafermin 相比，地尼法司他对 NASH 和肝纤维化疗效更为显著，具有同类最佳(BIC)的潜力。

此外，一些处于临床阶段的 MASH 新靶点药物同样展现出较高的有效率。例如，Akero 的成纤维细胞生长因子 FGF21 类似物 Efruxifermin，治疗 24 周后，肝纤维化改善且 NASH 无恶化的比例为 21%，NASH 症状缓解且肝纤维化无恶化的比例为 61%;Pegozafermin 治疗 24 周后，肝纤维化改善且 NASH 无恶化的比例为 19%，NASH 症状缓解且肝纤维化无恶化的比例为 21%。