劳拉替尼国内上市，ALK阳性肺癌缓解率达70.1%

2022年4月29日，国家药监局官网显示，劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib,Lorbrena)在我国的上市申请获批，适用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。

劳拉替尼，美国辉瑞，100 mg*30片

ALK阳性晚期非小细胞肺癌的靶向治疗选择

肺癌的发病与基因突变密切相关，ALK融合基因是非小细胞肺癌的致癌驱动基因之一。在中国非小细胞肺癌患者中，ALK阳性的患者约占3%-11%，这类患者多数比较年轻，中位年龄要比其他类型的肺癌患者小十岁左右，而且晚期ALK阳性患者通常伴有脑转移，生存期较短，治疗难度更大。

虽然这种突变比较少见而且凶险，但ALK阳性患者可以说是不幸中的万幸，因为近几年的临床应用表明，ALK抑制剂靶向治疗效果非常非常好，显著改善了晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存期，同时副作用也不是很严重，ALK也因此被称为“钻石突变”。

目前ALK抑制剂有三代，患者的治疗选择非常多：

ALK阳性晚期非小细胞肺癌的靶向药

国内首款三代ALK抑制剂：劳拉替尼克服耐药难题

第一、二代ALK抑制剂虽然疗效不错，但随着治疗时间的增加，局限性也愈发明显：

(1)大部分患者不可避免地产生耐药性，并发生耐药突变，急需更有效的治疗手段;

(2)难以透过血脑屏障，从而导致存在脑转移的患者疾病进展。

而三代ALK抑制剂劳拉替尼就完美地解决了这两个问题，同时它也是国内第一款获批的三代ALK抑制剂。相比第一、二代抑制剂，劳拉替尼的优势在于以下几点：

(1)全身疗效更好，是一代ALK抑制剂的3~4倍;

(2)可以克服一、二代ALK抑制剂治疗后产生的耐药突变;

(3)可以透过血脑屏障，对存在脑转移的患者疗效更优。

劳拉替尼疗效强：二线治疗中国患者缓解率达70.1%

劳拉替尼在国内上市前，已经相继在日本、美国和欧洲获批，全球临床研究已经证实了它的有效性和安全性，但这些试验未纳入中国患者群体，因此国内学者的一项2期双队列试验(NCT03909971)专门评估了劳拉替尼在中国ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌人群中的疗效。

试验设计

该研究共纳入109例既往经ALK抑制剂治疗后疾病进展的患者，所有患者分为两个队列，队列1(67人)为既往经克唑替尼治疗的患者;队列2(42人)为既往经除克唑替尼以外其他一种ALK抑制剂治疗的患者。

两个队列的患者均接受口服劳拉替尼治疗，剂量为100mg/天，持续21天。

试验的主要终点是客观缓解率(ORR)，包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR);次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、颅内缓解(IC-OR)、颅内缓解持续时间(IC-DoR)。

主要疗效结果

(1)客观缓解率

队列1：客观缓解率达70.1%，其中8例患者(11.9%)获得完全缓解，39例(58.2%)获得部分缓解;

队列2：客观缓解率达47.6%，其中2例患者(4.8%)获得完全缓解，18例患者(42.9%)获得部分缓解。

从结果来看，队列2的客观缓解率虽然略低于队列1，但是仍有接近一半的患者获得了缓解。

队列1和队列2的缓解结果

(2)缓解持续时间

队列1和队列2的中位缓解持续时间分别为未达到和11.2个月，这表明劳拉替尼对既往接受过ALK抑制剂治疗的患者具有持久的缓解作用。

(3)无进展生存期

队列1的中位无进展生存期未达到，一年无进展生存率为66.4%，意味着多数患者在接受劳拉替尼治疗后一年仍没有发生疾病进展;

队列2的中位无进展生存期为5.6个月，一年无进展生存率为34.2%，这表明劳拉替尼对多种ALK抑制剂耐药的患者也有一定的缓解作用。

无进展生存期(PFS)曲线图

颅内缓解情况

对于基线时存在脑转移的患者，劳拉替尼对其颅内病灶的客观缓解率在队列1和队列2中分别为80.6%和47.6%，中位缓解持续时间均未达到，这表明劳拉替尼对两类耐药患者的脑转移病灶均显示出了很好的长期缓解作用。

安全性结果

最常见的治疗相关不良事件为高胆固醇血症(92.7%)和高甘油三酯血症(90.8%);

全部患者中共9例(8.3%)报告了严重不良事件，其中1例因不良反应永久停止治疗。

结论

在经治的ALK阳性的非小细胞肺癌中国患者群体中，劳拉替尼可诱导持续缓解以及较高的颅内缓解。

劳拉替尼新进展—在美国和欧洲获批一线治疗

2021年3月4日，劳拉替尼扩大适应症的申请获得美国药监局(FDA)批准，用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，由原来的二线升为一线，2022年也在欧盟获批一线适应症。这意味着劳拉替尼之后将成为ALK阳性非小细胞肺癌患者的首选治疗方案，也是对劳拉替尼疗效的肯定。

劳拉替尼获批ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线适应症新闻截图

一线治疗获批是基于3期CROWN试验(NCT03052608)的积极结果，该研究对比了劳拉替尼和克唑替尼在未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效。结果显示，与克唑替尼相比，劳拉替尼使得疾病进展的风险降低了72%;劳拉替尼组颅内客观缓解率高达82%，而克唑替尼组为23%;劳拉替尼组颅内缓解持续1年的患者比例为79%，而克唑替尼组为0%。

由此可见，无论是二线治疗还是一线治疗，劳拉替尼的疗效都毋庸置疑，既可以“打头阵”，也可以作为其他ALK抑制剂耐药后的“终极武器”。

目前劳拉替尼在国内尚未获批一线适应症，相信这一天不会太远。

劳拉替尼国内正式开售

2022年6月10日，也就是上市申请获批2个月后，劳拉替尼片正式上架全国各地的医院和药房，解决了国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者用药难的问题，再也不用办理繁琐的手续自己出国购买。

据了解，劳拉替尼原研药的规格为100 mg*30片，国内价格约2万元一盒。这个价格对于多数患者来说可能负担比较重，未来如果劳拉替尼能被纳入医保，可能价格还会再降低。

在这里有一点需要提醒大家，市面上假药层出不穷，请一定通过正规渠道购买劳拉替尼，不要盲目贪图便宜，避免因药物问题耽误治疗，影响身心健康。

参考文献

1. 侯举,孙吉,欧阳丽辉,黄娟娟,何鸽飞.劳拉替尼在ALK阳性非小细胞肺癌中的应用[J].中南药学,2021,19(12):2597-2602

2. European Commission Approves LORVIQUA® (lorlatinib) as a First-Line Treatment for ALK-Positive Advanced Lung Cancer—辉瑞制药官网

3. FDA Grants Full, Expanded Approval to Lorlatinib in ALK-Positive NSCLC—AJMC

4. Solomon BJ, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2022 May 23:JCO2102278.

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