吉瑞替尼+阿扎胞苷治疗FLT3mut+急性髓系白血病疗效揭晓

研究背景

新诊断的（ND）FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变（FLT3mut+）急性髓系白血病（AML）患者如不适合标准强诱导化疗（IIC），则预后较差，高龄、多种合并症、状态较差和FLT3突变均与较差生存相关。

内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）突变导致FLT3激活分别发生于35%和14%AML，老年AML的FLT3-ITD和FLT3-TKD突变频率25%和12%，有研究显示老年AML的FLT3-ITD发生率低于年轻AML（30~39岁：39.3%；40~49岁：30.8%；50~59岁：31.4%；60~69岁：25.2%；≥70岁：19.5%），FLT3-TKD突变与年龄无关（30~39岁：6.1%；40~49岁：11.0%；50~59岁：7.9%；60~69岁：5.2%；≥70岁：3.7%）。

适合强化疗的ND FLT3mut+AML推荐标准诱导化疗+米哚妥林治疗，不适合IIC的ND FLT3mut+AML无标准治疗。有3期研究显示，≥65岁AML阿扎胞苷（AZA）治疗的总生存（OS）优于常规治疗。最近证实，不适合IIC的初治AML采用AZA单药治疗较阿扎胞苷+维奈克拉的死亡风险更高。

对于不适合强化疗的FLT3mut+AML，FLT3抑制剂+去甲基化药物具有细胞毒协同作用。吉瑞替尼（GIL）是FLT3抑制剂，对FLT3mut+复发/难治（R/R）AML有较好疗效/安全性。一项R/R FLT3mut+AML的3期研究中，GIL单药治疗较挽救化疗显著延长中位OS[9.3和5.6个月；HR 0.64（95%CI 0.49~0.83）；P<0.001]，预估2年生存率单药GIL为20.6%，化疗14.2%。临床前研究中，GIL+AZA阻碍FLT3-ITD AML细胞生长、诱导其凋亡和分化。异种移植小鼠模型中，GIL+AZA的协同抗肿瘤作用优于GIL或AZA单药。

研究方法

这是一项多中心开放式3期研究，不适合IIC的初治成人FLT3mut+AML患者随机（2:1）接受GIL（120mg/天）+AZA或单独AZA治疗。主要终点OS。

研究结果

中期分析时共123例患者（GIL+AZA，n=74；AZA，n=49）。

GIL+AZA和AZA组有20.3%和44.9%患者接受了包括FLT3抑制剂的后续治疗，中位OS相似，分别为9.82和8.87个月[HR 0.916（95%CI 0.529~1.585）；P=0.753]（图1），

图1 OS

基于方案的无效边界，研究结束。GIL+AZA和AZA组的中位无事件生存（EFS）均为0.03个月，复合CR（CRc）定义的EFS为4.53和0.03个月[HR 0.686（95%CI 0.433~1.087）；P=0.156]，GIL+AZA组CRc率58.1%显著高于AZA组26.5%[差异31.4%（95%CI 13.1~49.7）；P<0.001]（图2）。二组不良事件（AE）发生率相似，100%和95.7%，≥3级AEs为95.9%和89.4%。GIL+AZA组常见AEs包括发热（47.9%）和腹泻（38.4%）。GIL+AZA的GIL稳态谷浓度与GIL无差异。

图2 CRc

研究讨论

初治高龄或不适合IIC的FLT3mut+AML患者，GIL+AZA治疗的中位OS并不优于AZA，但FLT3-ITD等位基因负荷高者（≥0.5）GIL+AZA治疗的中位OS较AZA增加6.3个月，表明较高等位基因比率可能反映了疾病对FLT3依赖性更强和/或由FLT3突变驱动，此类患者GIL联合治疗获益更多。OS无差别的可能原因包括后续AML治疗影响（已知的混杂因素）

GIL+AZA组状态差患者比例更高、研究设计变化导致随访时间差异以及研究早期终止后行OS分析。其他3期ND AML治疗研究中，基线ECOG PS≥2的高龄及不适合强化疗患者比例较低或FLT3突变患者比例较低，而且这项研究中AZA组患者下次治疗的间隔更短，后续治疗患者比例是GIL+AZA组的2倍，AZA组有10例患者后续接受了GIL治疗。

应注意的是，GIL+AZA组患者的CRc率58.1%显著高于AZA组的26.5%（P<0.001），CR率相当。亚组分析显示，FLT3-ITD等位基因负荷较高患者的CRc率更高，表明携带FLT3-ITD突变的白血病细胞比例更高，生长和生存对FLT3-ITD突变依赖性更高，而低等位基因比率AML可能有其他机制参与。此外GIL+AZA和AZA组的CRc结果表明骨髓抑制作用更突出的方案可能对其他结果不能或尚未产生影响。 GIL+AZA组CR但血液学未完全恢复（CRi）患者比例是AZA组的2倍余，因此GIL+AZA组血小板未完全恢复或CRi患者可能随访时间尚不足，故仍未达CR（非HSCT所致，招募终止前无患者HSCT治疗）。

美国FDA分析了适合强化疗ND AML的随机对照研究，无论采取何种治疗，CRi或血小板未完全恢复的CR患者的OS逊于CR患者，但优于未缓解者。非强化疗治疗患者的疗效改善可能会延迟，因为GIL治疗R/R FLT3mut+AML是消除/分化原始细胞，但不能消除固有白血病克隆。

GIL+AZA的安全性与GIL和AZA单药治疗时一致，无新的安全性问题。联合治疗组的AE发生率及严重和≥3级事件发生率更高，死亡事件相当。GIL+AZA组较高AE率可能与ECOG PS≥2患者比例较高有关。治疗引起的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的SAE无明显差异，GIL+AZA组胃肠道出血者比例更高，部分患者胃肠道出血发生在死亡或治疗中止前，表明出血可能发生于疾病进展时。

亦有其他研究评估FLT3抑制剂联合去甲基化药物治疗不适合IIC或高龄ND AML的疗效和毒性。一项2期研究中，索拉非尼+AZA治疗复发FLT3-ITD突变AML的缓解率46%（27%完全缓解但血细胞未完全恢复，16%完全缓解和3%部分缓解）。高龄、状态较差ND AML维奈克拉+AZA治疗的3期研究显示，FLT3mut+AML患者联合治疗的OS不优于AZA，但该研究效力无法检测到这种差异，且仅20%患者有FLT3-ITD或-TKD突变。高FLT3-ITD等位基因负荷（≥0.5）患者维奈克拉+AZA的CR率11%（n/N=1/9），LACEWING中GIL+AZA的CR率22.9%（n/N=8/35），表明GIL治疗获益，支持三联治疗的探索。

单药或联合治疗时的GIL谷浓度一致。奇怪的是，不适合IIC的ND FLT3mut+AML的GIL谷浓度较R/R FLT3 mut+AML高出2倍。较低谷浓度可能与较高中位OS相关，与其他疗效或安全性结果无关。

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