FLT3突变白血病治疗新希望吉瑞替尼：适应症、用法用量、不良反应、注意事项_一帮医

　　在白血病治疗领域，针对特定基因突变的靶向药物正不断改变着患者的治疗格局。对于存在FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者而言，吉瑞替尼(gilteritinib，商品名Xospata)的出现无疑带来了新的曙光。这款由日本安斯泰来制药公司精心研发的口服选择性FLT3激酶抑制剂，正凭借其独特的作用机制和显著的疗效，成为该领域的焦点药物。

　　一、精准定位：适应症明确

　　吉瑞替尼专为经FDA批准的检测方法确诊存在FLT3突变的复发或难治性AML成年患者量身打造。FLT3突变是AML中常见的基因异常之一，它会导致细胞内异常信号传导，促使癌细胞不受控制地增殖。吉瑞替尼能够同时抑制FLT3 - ITD和FLT3 - TKD两种突变类型，有效阻断这一异常信号通路，从而显著延长患者的中位总生存期，为患者争取更多的生存时间和更好的生活质量。

　　二、科学用药：用法用量有讲究

　　(一)患者筛选是关键

　　在决定是否采用吉瑞替尼治疗时，精准筛选患者至关重要。医生需要依据患者血液或骨髓中是否存在FLT3突变来进行判断。只有确诊为FLT3突变阳性的复发或难治性AML成年患者，才适合接受吉瑞替尼治疗。

　　(二)推荐剂量与服用方式

　　吉瑞替尼的推荐起始剂量为每日口服120mg，患者既可以选择与食物同服，也可以空腹服用。需要注意的是，疗效可能会延迟显现，因此在无疾病进展且未出现不可耐受毒性的情况下，建议至少治疗6个月，以确保有足够的时间观察临床疗效。

　　在服用过程中，还有一些细节需要患者牢记。请勿掰开或压碎吉瑞替尼，每日应在大致相同的时间口服。如果不小心漏服一剂或未在常规时间服药，应在当日尽快补服，但需距离下一剂计划服药时间至少12小时;次日恢复常规服药即可，切记12小时内不得服用两剂。

　　(三)剂量调整与监测

　　为了确保治疗的安全性和有效性，在治疗过程中需要进行一系列的监测和剂量调整。开始使用吉瑞替尼前，需评估血常规、血生化指标(包括肌酸磷酸激酶);治疗第一个月至少每周评估一次，第二个月每两周评估一次，之后整个治疗期间每月评估一次。同时，开始使用吉瑞替尼治疗前、治疗第1周期的第8天和第15天，以及后续两个周期开始前，均需进行心电图(ECG)检查。根据这些检查结果，医生会适时调整药物剂量，以保障患者的健康。

　　三、全面了解：不良反应需重视

　　如同其他药物一样，吉瑞替尼在使用过程中也可能会出现一些不良反应。最常见的不良反应(≥20%)包括转氨酶升高、肌痛/关节痛、疲劳/不适、发热、粘膜炎、水肿、皮疹、非感染性腹泻、呼吸困难、恶心、咳嗽、便秘、眼部疾病、头痛、头晕、低血压、呕吐和肾功能损害等。虽然这些不良反应可能会给患者带来一定的不适，但大多数患者在医生的指导和适当处理下，都能够顺利完成治疗。

　　四、严格禁忌：过敏者禁用

　　对吉瑞替尼或本品中任何辅料过敏的患者，严禁使用吉瑞替尼。在临床试验中，已经观察到部分患者出现过敏反应，因此在使用前，医生会详细询问患者的过敏史，以确保用药安全。

　　五、谨慎对待：注意事项不可忽视

　　(一)分化综合征：及时干预保生命

　　在临床试验中接受吉瑞替尼治疗的319例患者中，有3%的患者出现了分化综合征。分化综合征与髓系细胞快速增殖和分化密切相关，若未及时治疗，可能危及生命甚至导致死亡。其症状及其他临床表现包括发热、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、肺水肿、低血压、体重快速增加、外周水肿、皮疹和肾功能障碍等。

　　一旦怀疑发生分化综合征，应立即给予地塞米松10mg静脉注射，每12小时1次(或使用等效剂量的其他口服或静脉用糖皮质激素)，并进行血流动力学监测，直至症状改善。症状缓解后逐渐减量糖皮质激素，且糖皮质激素治疗疗程至少持续3天。若过早停用糖皮质激素，分化综合征症状可能复发。若启动糖皮质激素治疗48小时后，严重体征和/或症状仍持续存在，应暂停吉瑞替尼给药，直至体征和症状不再严重。

　　(二)后部可逆性脑病综合征：早发现早停药

　　在同样的临床试验中，有1%的患者出现了后部可逆性脑病综合征(PRES)，症状包括癫痫发作和精神状态改变。后部可逆性脑病综合征的诊断需经脑部影像学检查确认，首选磁共振成像(MRI)。一旦确诊，患者应永久停用吉瑞替尼，以避免病情进一步恶化。

　　(三)QT间期延长：密切监测防风险

　　吉瑞替尼可能导致心室复极延长(表现为QT间期延长)。在临床试验中，317例接受吉瑞替尼治疗且有基线后QTc测量值的患者中，1%的患者QTc间期超过500毫秒，7%的患者QTc间期较基线延长超过60毫秒。

　　为了防范QT间期延长带来的风险，开始使用吉瑞替尼治疗前、治疗第1周期的第8天和第15天，以及后续两个周期开始前，均需进行心电图(ECG)检查。对于QTcF(经心率校正的QT间期，采用Fridericia公式计算)超过500毫秒的患者，应暂停吉瑞替尼给药并降低剂量。此外，低钾血症或低镁血症可能增加QT间期延长的风险，因此在开始使用吉瑞替尼前及治疗期间，应及时纠正低钾血症或低镁血症。

　　(四)胰腺炎：评估症状调剂量

　　在临床试验中，有4%的患者出现了胰腺炎。对于出现胰腺炎体征和症状的患者，应及时进行评估。一旦确诊为胰腺炎，患者应暂停吉瑞替尼给药并降低剂量，以减轻胰腺的负担，促进身体恢复。

　　(五)胚胎 - 胎儿毒性：避孕措施要到位

　　基于动物实验结果及其作用机制，孕妇使用吉瑞替尼可能对胎儿造成伤害。因此，建议有生育潜力的女性在吉瑞替尼治疗期间及最后一剂给药后6个月内采取有效的避孕措施;建议有生育潜力女性伴侣的男性在吉瑞替尼治疗期间及最后一剂给药后4个月内采取有效的避孕措施。同时，应告知孕妇、接受吉瑞替尼治疗期间怀孕的患者，以及伴侣怀孕的男性患者，该药物对胎儿存在潜在风险，以便他们做出明智的决策。

　　六、特殊人群：用药需谨慎

　　(一)妊娠期与哺乳期：权衡利弊做选择

　　基于动物研究结果及其作用机制，孕妇使用吉瑞替尼可能对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用吉瑞替尼的相关数据，无法准确评估药物相关的不良发育结局风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期接受吉瑞替尼给药，当母体暴露量(AUC₂₄)约为患者接受推荐剂量时AUC₂₄的0.4倍时，观察到不良发育结局，包括胚胎 - 胎儿致死、胎儿生长抑制和致畸性。因此，孕妇应避免使用吉瑞替尼。

　　对于哺乳期女性，目前尚无关于人乳汁中是否存在吉瑞替尼及其代谢产物、药物对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。但给哺乳期大鼠注射放射性标记的吉瑞替尼后，在给药后4小时和24小时，乳汁中的放射性物质浓度高于母鼠血浆中的浓度。动物研究显示，吉瑞替尼及其代谢产物可通过乳汁分布到幼鼠组织中。由于母乳喂养婴儿可能面临严重不良反应风险，建议哺乳期女性在吉瑞替尼治疗期间及最后一剂给药后2个月内避免母乳喂养。

　　(二)有生育潜力的男女：提前检测与避孕

　　建议有生育潜力的女性在开始吉瑞替尼治疗前7天内进行妊娠检测。同时，有生育潜力的女性在吉瑞替尼治疗期间及最后一剂给药后6个月内，有生育潜力的男性在吉瑞替尼治疗期间及最后一剂给药后4个月内，都应采取有效的避孕措施，以防止药物对胎儿造成潜在影响。

　　(三)儿科与老年患者：安全有效性待确立

　　目前，吉瑞替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立，因此不建议儿科患者使用。而在吉瑞替尼的临床研究纳入的319例患者中，43%为65岁及以上，13%为75岁及以上。研究结果显示，65岁及以上患者与年轻患者在疗效或安全性方面未观察到总体差异，但这并不意味着老年患者可以完全放心使用，仍需在医生的指导下谨慎用药。

　　七、药物相互作用：合理用药避风险

　　(一)其他药物对吉瑞替尼的影响

　　P - 糖蛋白(P - gp)与强效CYP3A诱导剂联用：当吉瑞替尼与P - 糖蛋白和强效CYP3A诱导剂联用时，会降低吉瑞替尼的暴露量，可能导致吉瑞替尼疗效下降。因此，应避免吉瑞替尼与这类药物联用。

　　强效CYP3A抑制剂：吉瑞替尼与强效CYP3A抑制剂联用时，会增加吉瑞替尼的暴露量。此时，应考虑使用非强效CYP3A抑制剂的替代治疗方案。若为患者治疗必需而需联用此类抑制剂，需更频繁地监测患者是否出现吉瑞替尼相关不良反应。若患者出现严重或危及生命的毒性反应，应暂停吉瑞替尼给药并降低剂量。

　　(二)吉瑞替尼对其他药物的影响

　　作用于5 - 羟色胺2B(5HT2B)受体或σ非特异性受体的药物：吉瑞替尼与作用于5HT2B受体或σ非特异性受体的药物(如艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林)联用时，可能降低此类药物的疗效。因此，应避免吉瑞替尼与此类药物联用，除非患者治疗必需。

　　P - 糖蛋白(P - gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)及有机阳离子转运体1(OCT1)底物类药物：体外研究数据显示，吉瑞替尼是P - 糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)及有机阳离子转运体1(OCT1)的抑制剂。吉瑞替尼与上述转运体底物类药物联用时，可能增加此类底物药物的暴露量，进而提高其不良反应的发生率和严重程度。对于浓度轻微变化即可能引发严重不良反应的P - 糖蛋白、BCRP或OCT1底物类药物，应根据其药品说明书的推荐，降低底物药物剂量或调整给药频率，并监测患者是否出现不良反应。

　　八、未知领域：药物过量尚不明

　　目前，关于吉瑞替尼药物过量的具体情况尚不明确。因此，患者在使用过程中一定要严格按照医生的嘱咐用药，避免自行增加剂量，以确保用药安全。

　　九、深入探究：药代动力学有特点

　　(一)剂量与暴露量关系

　　在复发或难治性AML患者中，当每日一次给药剂量范围为20mg至450mg(相当于推荐剂量的0.17至3.75倍)时，吉瑞替尼的暴露量(血药峰浓度Cmax和24小时血药浓度 - 时间曲线下面积AUC₂₄)呈剂量比例增加。吉瑞替尼达稳态时的平均(±标准差)血药峰浓度(Cmax)为374ng/mL(±190)，24小时血药浓度 - 时间曲线下面积(AUC₂₄)为6943ng・hr/mL(±3221)。给药后15天内达到稳态血药浓度，药物蓄积倍数约为10倍。

　　(二)吸收与食物影响

　　在空腹状态下，给药后吉瑞替尼达到血药峰浓度(tmax)的时间约为4至6小时。而在健康成人中单次给予吉瑞替尼40mg(相当于推荐剂量的0.3倍)时，与空腹状态相比，同时摄入高脂膳食(总热量约800至1000千卡，其中脂肪热量500至600千卡、碳水化合物热量250千卡、蛋白质热量150千卡)会使吉瑞替尼的血药峰浓度(Cmax)降低26%，而24小时血药浓度 - 时间曲线下面积(AUC)降低不足10%。与高脂膳食同服时，吉瑞替尼的血药峰浓度达峰时间(tmax)中位数延迟2小时。

　　(三)分布广泛

　　群体药代动力学分析显示，吉瑞替尼的表观中央分布容积和表观外周分布容积的均值(变异系数%)分别为1092L(9.22%)和1100L(4.99%)，这提示药物可能在组织中广泛分布。在体内，吉瑞替尼与人血浆蛋白的结合率约为94%;体外研究表明，吉瑞替尼主要与人血清白蛋白结合。

　　(四)消除与代谢排泄

　　吉瑞替尼的估算半衰期为113小时，估算表观清除率为14.85L/小时。体外研究显示，吉瑞替尼主要通过CYP3A4酶代谢。在人体内达稳态时，主要代谢产物包括M17(通过N - 去烷基化和氧化反应形成)、M16和M10(均通过N - 去烷基化反应形成)，但这三种代谢产物的暴露量均未超过母体药物总暴露量的10%。单次给予放射性标记的吉瑞替尼后，药物主要通过粪便排泄，粪便中回收的放射性物质占总给药剂量的64.5%;尿液中回收的放射性物质(包括原形药物和代谢产物)占总给药剂量的16.4%。

　　吉瑞替尼作为FLT3突变AML治疗领域的重要药物，为复发或难治性患者带来了新的治疗选择和生存希望。但在使用过程中，患者和医生都需要充分了解其适应症、用法用量、不良反应、注意事项、特殊人群用药、药物相互作用以及药代动力学等方面的信息，以确保治疗的安全性和有效性。只有这样，才能让吉瑞替尼更好地发挥其治疗作用，为患者带来更多的福音。