劳拉替尼一线治疗亚裔ALK阳性晚期非小细胞肺癌疗效分析

李峻岭教授介绍

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科主任医师、医学博士、教授

北京协和医学院研究生院博士生导师

美国临床肿瘤学会（ASCO）会员

国际肺癌研究会（IASLC）会员

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主委

CROWN研究ESMO数据更新，劳拉替尼在亚裔人群中疗效显著

李峻岭教授：一代ALK抑制剂克唑替尼一线治疗的中位无进展生存期在11个月左右，但在脑转移方面疗效欠佳。大多数二代ALK抑制剂的独立评审中位无进展生存期在20多个月。作为第三代ALK-TKI，劳拉替尼在CROWN研究中展现出了令人瞩目的疗效，特别是其卓越的入脑效果得到了国内外肺癌专家的极大关注。

此前AACR大会上公布的数据显示[1]，随访超过3年，劳拉替尼组和克唑替尼组的中位无进展生存期分别是未达到和9.3个月（图1）。劳拉替尼是目前唯一ITT人群3年无进展生存期率超过60%的ALK-TKI，也是唯一全人群中疾病进展或死亡风险下降70%以上的ALK-TKI[1-14]（图1、图2）。正是基于CROWN研究中的优异表现，劳拉替尼已在各国获批用于转移性ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。

图1 AACR大会公布的CROWN研究无进展生存期结果

图2 不同ALK-TKIs的无进展生存期 HR

此次ESMO大会更新了随访36个月后的亚裔人群数据。劳拉替尼组和克唑替尼组经研究者评估的中位无进展生存期分别为未达到和9.2个月（95%CI 7.2-12.7），HR更低至0.24（95%CI，0.139-0.406），3年无进展生存期率分别为63%和12%[15]（图3）。

劳拉替尼在亚裔人群中展现出了和整体人群一致的疗效，极大地增强了我国临床医生的用药信心。

图3 经研究者评估的亚裔人群无进展生存期

李峻岭教授：在某种意义上，肿瘤的治疗也是一个筛选的过程，敏感细胞被消灭、耐药细胞继续存活。对很多肿瘤来说，因为血脑屏障的存在，肿瘤细胞在颅内可以逃避很多药物的打击，大脑成为了它们的“避难所”。颅内转移在ALK阳性晚期NSCLC患者当中比较常见，甚至部分患者在初诊时已经出现了脑转移灶，这一直是困扰该类患者的一大难题。

第一代ALK-TKI穿透血脑屏障的能力较弱，第二代药物比起一代有很大提升，但是随着治疗时间的延长，仍然有一定比例的患者较早出现脑转移，严重影响患者生存，因此临床需要颅内疗效和脑保护作用更强的药物。

劳拉替尼作为大环结构ALK-TKI，能够渗透血脑屏障并有效聚积，有很好的中枢神经系统（CNS）作用。

CROWN研究中，劳拉替尼展现出了强劲的颅内疗效。经BICR评估的ITT人群一线使用劳拉替尼治疗的3年无颅内进展率高达92.3%，基线无脑转移患者使用劳拉替尼3年无颅内进展率更是高达99.1%（图4），证实了劳拉替尼能高效地预防脑转移的发生，弥补了一、二代ALK-TKIs的不足。

图4 劳拉替尼一线治疗的3年无颅内进展率

在基线有脑转移的患者中，劳拉替尼的3年无颅内进展率也高达72.8%，可以将颅内进展风险降低90%[1]，这对于晚期ALK阳性晚期NSCLC患者来说无疑是非常有意义的：在改善疗效的同时，极大地提高了患者的生活质量，促进了肺癌的慢病化发展。

在亚裔人群中，经BICR评估的劳拉替尼3年无颅内进展率更是从总人群的92.3%提升到98%，降低颅内的进展风险亦从优秀的92%提升到了更卓越的97%[1,15]（图5），展现了与全体人群一致甚至更优的颅内疗效。

图5 BICR评估的亚裔人群及ITT人群的至颅内进展时间

在基线可测量脑转移患者中，一线使用劳拉替尼治疗的颅内完全缓解率达高达72.2%，在数值上较其他ALK-TKIs达到2倍以上[1,7-10]（图6），可以说在ALK-TKIs中，劳拉替尼的疗效是非常耀眼的。

劳拉替尼美国原版、孟加拉仿制版进口市场价分别为1320美元，850美元左右，如需购买可咨询下方微信客服。

图6 不同ALK-TKIs治疗的颅内CR率

李峻岭教授：临床在评价一个药物的时候，一定要同时考虑疗效和安全性。作为第三代ALK-TKI，劳拉替尼与其他ALK-TKIs的不良反应谱有所不同，主要是对血脂的影响，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿等。另外由于劳拉替尼入脑的效果非常好，也有相关的中枢神经系统不良反应，如认知副作用、情绪波动等。

与CROWN研究随访18.3个月相比，在随访36.7个月时，劳拉替尼组治疗未见新的安全性信号[1]，在亚裔人群中亦表现类似[1,15]。与其他临床研究相比，劳拉替尼因不良反应导致减量和治疗中止的比例也是较低的，劳拉替尼一线治疗因不良反应停止治疗的比例仅为7.4%[1-14]（图7）。

图7 各研究中因不良反应致减量和永久停药的比例

此外，相比一、二代ALK-TKIs，劳拉替尼可以克服几乎所有已知的ALK耐药突变，包括难治的G1202R。总之，劳拉替尼为ALK阳性晚期NSCLC患者提供了强效且新颖的治疗选择，无论作为一线方案还是一代或二代ALK-TKIs经治患者的后线用药，均获得了令人瞩目的疗效，而且对CNS病灶也有非常强大的抗肿瘤活性。劳拉替尼总体上具有良好的安全性，但其不良反应特征与既往ALK-TKIs不同，最常见的不良反应事件是高脂血症和CNS反应，多为轻至中度，通过剂量调整或适当对症治疗即可管理，很少导致永久性停药。

如果患者本身有高脂血症，治疗中需要更加谨慎，可以通过药物控制后再进行劳拉替尼治疗。肿瘤医生应掌握常见和特殊不良事件的处理对策，通过合理监测、早期发现、及时干预等手段，减少不良事件对抗肿瘤治疗的影响，使患者获益最大化。

在NSCLC整体治疗过程中，包括ALK阳性晚期NSCLC的治疗，我们还是主张“好药先用”，尽可能让患者达到最长无进展生存期。当然，所有靶向药物都会出现耐药的情况，劳拉替尼耐药后也会有多样化的治疗手段，需要结合患者的实际情况进行个体化的治疗选择。

【温馨提示】以上方法仅供参考，如果对所购药品的质量存在质疑，建议咨询专业医生或药师，或向相关部门举报。