首款IgA肾病特效药物Kinpeygo！将尿肌酐下降34%

1.Kinpeygo获欧盟批准上市

2022年7月15日，欧盟委员会授予了 Kinpeygo的上市许可，用于治疗原发性 IgA肾病。Kinpeygo是一种新型的抗体，它可以有效地抑制 IgA抗体，从而有效地抑制原发性 IgA肾病患者的疾病发展。此外， Kinpeygo也是目前第一个获批治疗原发性 IgA肾病的药物，未来有望满足原发性 IgA肾病患者的特效治疗需求。

Kinpeygo在欧洲获批上市新闻（图片来自百度）

2.原发性 IgA 肾病

IgA肾病（IgA肾病）是全球发病率最高的原发性肾小球肾炎，发病隐匿，多见于青年人，其病理特征为系膜IgA1沉积，系膜细胞及系膜基质增生，细胞因子分泌，引起肾损害。其临床症状多种多样，以反复出现的血尿、有或无蛋白尿为主，常伴有粘膜感染，发展成进展性肾功能不全，甚至是肾衰竭，对人体健康造成了极大的危害。2020 年全球IgA肾病患者达926.69 万人（其中中国220 万人），预计2030 年达到1,016.52万人（其中中国237 万人）。

IgA肾病病理示例图（图片来自百度）

3.原发性IgA肾病此前的治疗方案

一般都是由支持性治疗、免疫治疗和/或扁桃体切除术组成，而且各地区所使用的治疗方式有很大的差别。

（1）支持性治疗

有研究结果表明，低蛋白膳食可以减少肾小球内的水压，延缓肾脏损伤，是一种较为适宜的膳食模式。在 IgA肾病患者中，低盐膳食也被证实对其有益处，而在原发 IgA肾病患者中，限盐能够提高 RAS抑制剂的抗蛋白尿效果。

（图片来自百度，如有侵权请告知）

对于原发于 IgA肾病的病人，控制体重也是一种支持性治疗方法。我们前期研究发现， BMI (<18.5 kg/m²）与 IgA肾病向终末期肾病发展密切相关，日本的一项研究发现 BMI (>23 kg/m²）与 IgA肾病密切相关，但其作用机制不清。

在此基础上，针对蛋白尿>1 g/d的原发 IgA肾病，应用 ACEI、 ARB等阻断剂，阻断 RAS活性。一项 Meta分析表明，抗肿瘤药物ACE-I/ARB能够降低蛋白尿，降低血压，延缓肾脏功能的衰退，因此，抗肿瘤药物 RAS被认为是治疗 IgA肾病的一线药物。

（2）扁桃体切除术

与欧美相比，亚洲的扁桃体切除手术更为普遍，有研究表明该手术可降低上呼吸道感染，进而降低Gd-lgA1d的生成。

亚洲与欧美对该手术的研究结果截然相反：亚洲人群研究显示，该手术对 IgA肾病有明显改善作用，但欧洲大规模回顾性研究表明，该手术并不能改善 IgA肾病。

这一不同之处可能在于其手术实施的时机不同，对于亚洲而言，此法一般是在诊断出原发 IgA肾病之后立即施行，而对于欧美国家，则经常是在再次出现扁桃腺炎症之后。据《世界肾病预后组织》（KDIGO）推荐，日本指南推荐在 IgA肾病自然病程较早时实施。

扁桃体切除术动画示例图（图片来自百度）

（3）免疫抑制

在原发性 IgA肾病中，已经尝试应用过许多传统的免疫抑制剂，其中包括皮质类固醇、环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯。这些药物均可用于抑制淋巴细胞和中性粒细胞的活性，从而减少炎症反应，降低肾脏损伤。此外， KDIGO和日本的指南也都建议蛋白尿超过1g/天且 eGFR高于50 mL/min/1.73m² （KDIGO）或60mL/min/1.73m² （日本）的原发性 IgA肾病患者在有支持性治疗的情况下，仍应使用全身糖皮质激素，以维持肾脏功能正常。

但是，对于原发 IgA肾病来说，糖皮质激素的使用仍然是一个有争议的问题。

德国一项关于STOP-IgA肾脏疾病的临床研究表明，使用免疫抑制剂对继续接受支持疗法的病人获益甚微。糖皮质激素疗法较单纯支持疗法有较高的临床缓解率，但其副作用也较大，如血糖代谢紊乱、体重增加及感染等。

然而，在国内的一项研究中，我们发现，对于原发性 IgA肾病，采用泼的松联合 CTX，治疗总有效率达到了83.3%，并且在一个疗程之后，所有的临床指标都有了显著的改善。但是，在这一过程中，我们需要将患者的肾功能损伤情况考虑进去，如果肾功能出现了严重的障碍，那么联合治疗的效果就会受到不利的影响

4.Kinpeygo是何方神圣？

Kinpeygo是一种用于布地奈德的靶向性缓释药物。

前期，布地奈德经肝首过代谢后进入体循环的量不足10%，而靶向性药物可将布地奈德输送至回肠末端，这是粘膜相关淋巴结（MALT）中 B细胞最集中的位置。

布地奈德缓释胶囊药品图

已有研究表明，肠粘膜免疫与 IgA肾病密切相关，针对肠上皮细胞的 MALT可能是治疗 IgA肾病的新策略。布地奈德靶向给药能有效抑制肠粘膜 B细胞的激活与增殖，减少糖皮质激素使用引起的毒副作用。同时，该靶向性药物对 IgA肾病的治疗也有一定的促进作用。

除了布地奈德，新的治疗方法如利妥昔单抗，硼替佐米等新疗法也都在研发之中。利妥昔单抗（Rituximab）可以清除 B细胞表面CD20受体，降低Gd-IgA1及Gd-IgA1-IgG抗体的生成，从而达到治疗 IgA肾病的目的。

5.Kinpeygo的疗效优势？

Kinpeygo对蛋白尿的影响是在一项随机、双盲、多中心研究中评估的，招募了患原发性IgA肾病的患者199名，这些患者接受过稳定剂量的最大耐受RAS抑制剂治疗，患有其他肾小球疾病、肾病综合征或曾接受全身免疫抑制药物治疗的患者被排除在外。患者按1:1的比例被随机分配到Kinpeygo治疗组或安慰剂组，持续治疗9个月。在199名完成9个月随访的患者中，68%为男性，86%为白种人，12%为亚洲人，16%来自美国。中位年龄为44岁(范围23 - 73岁)。研究结果如下图：

Kinpeygo疗效试验结果图（图片来自网络，如有侵权请告知）

结果表明， Kinpeygo组的病人接受9个月的治疗后，尿液中的肌酸肌酐较接受安慰剂的病人减少了31%，较基线时水平总降低达到34%，并且Kinpeygo治疗组患者的 eGFR几乎没有改变，其肾脏功能也相对稳定，比安慰剂组高出3.87 mL/min/1.73m²。

Everest Medicines医学博士Kerry Blanchard表示：“我们祝贺我们的合作伙伴Calliditas取得了另一项重大成就，将这种首创疗法带给全球更多患有慢性病的患者，与世界其他地方相比，原发性IgAN在亚洲更为常见，对创新治疗的需求未得到满足，我们希望尽快在我们地区推出这种重要的治疗方法。”

医学博士，Everest Medicines中国地区首席执行官Kerry Blanchard（图片来自谷歌）

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