新型抗失眠药达利雷生（Quviviq，Daridorexant）全解析：用法、安全与优势_一帮医

　　在失眠问题日益普遍的当下，寻找安全有效的治疗药物成为众多患者的迫切需求。达利雷生(Quviviq，Daridorexant)作为一款新型食欲素受体拮抗剂，为失眠患者带来了新的希望。它由瑞士Idorsia生物制药公司精心研发，于2022年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，随后在欧洲等地也相继获批，不过目前尚未在国内上市。这标志着以食欲素受体拮抗剂为代表的第四代抗失眠药物正逐步走向市场，有望为失眠患者提供全新的治疗方案。

　　一、适应症与用法用量

　　适应症明确

　　达利雷生主要适用于治疗成年失眠患者，特别是那些存在入睡困难和/或睡眠维持困难问题的人群。

　　用法用量需精准

　　推荐剂量：通常推荐剂量范围为25mg至50mg的QUVIVIQ，要求患者在每晚睡前30分钟内(且计划起床前至少还剩7小时)口服，且每晚不超过一次。需要注意的是，如果随餐或餐后不久服用，可能会延迟入睡时间。

　　与特殊药物联用

　　与强CYP3A4抑制剂联用：应避免达利雷生与CYP3A4强抑制剂同时使用，以防药物相互作用带来不良影响。

　　与中度CYP3A4抑制剂联用：当与CYP3A4中度抑制剂一起使用时，达利雷生的推荐剂量调整为25mg，每晚不超过一次。

　　与强或中度CYP3A4诱导剂联用：同样要避免达利雷生与强或中度CYP3A4诱导剂同时使用。

　　肝受损患者剂量：对于有中度肝受损患者(Child - Pugh评分7 - 9)，最大推荐剂量是25mg达利雷生，每晚不超过一次;而不推荐在有严重肝受损患者(Child - Pugh评分≥10)中使用达利雷生。

　　二、不良反应与禁忌症

　　不良反应多样

　　最常见不良反应：使用达利雷生治疗的患者中，报告发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应主要是头痛和嗜睡或疲劳。

　　其他不良反应：还包括中枢神经系统抑制作用和日间损伤;可能出现抑郁/自杀意念恶化;睡眠麻痹、入睡前/入睡幻觉和猝倒样症状;复杂的睡眠行为;以及对呼吸功能受损患者可能产生的影响等。

　　禁忌症明确

　　发作性睡病患者以及对daridorexant或QUVIVIQ任何成分有过敏史的患者禁用。已有报道伴有咽部受累的血管性水肿情况，使用时需格外谨慎。

　　三、注意事项与特殊人群用药

　　注意事项不可忽视

　　中枢神经系统抑制与日间障碍：达利雷生可能会损害警觉性和运动协调性，包括早晨也可能出现障碍。与其他中枢神经系统(CNS)抑制剂一起使用时，风险会增加。因此，服用达利雷生的患者，在第二天驾驶和从事其他需要完全精神警觉的活动时要格外小心。

　　抑郁/自杀意念恶化：使用过程中可能会出现抑郁或自杀意念恶化的情况，需密切关注患者情绪变化。

　　睡眠相关症状：使用达利雷生时可能会出现睡眠麻痹、入睡前/入睡幻觉和猝倒样症状。

　　复杂睡眠行为：可能会出现梦游等在未完全清醒时从事其他活动的行为。如果出现复杂的睡眠行为，应立即停止用药。

　　呼吸功能考量：应考虑对呼吸功能的影响，特别是对于有呼吸系统疾病的患者。

　　共病诊断评估：如果7至10天后失眠持续存在，则需要重新评估病情。

　　特殊人群用药有差异

　　怀孕：目前尚无关于孕妇使用达利雷生来评估重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局的药物相关风险的可用数据。所有怀孕都存在出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。

　　哺乳期：达利雷生在人母乳中的含量很低。在一项临床哺乳研究中，在人乳中检测到达利雷生，平均每日婴儿剂量为0.0016mg/kg，相对婴儿剂量<1%母体体重调整剂量。但没有关于其对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。应监测通过母乳接触达利雷生的婴儿是否出现过度镇静，同时要综合考虑母乳喂养的益处以及母亲对达利雷生的临床需求等因素。

　　儿童使用：达利雷生在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，不建议儿童使用。

　　老年人使用：65岁以上患者无需调整剂量。不过，在失眠临床研究受试者总数(N = 1854)中，约39%(N = 727)为≥65岁和5.9%(N = 110)为≥75岁，且嗜睡和疲劳的可能性随着患者年龄的增长而增加。由于达利雷生可增加嗜睡和困倦，老年人跌倒的风险较高。

　　肝损伤：尚未在严重肝功能损害(Child - Pugh评分≥10)患者中进行达利雷生的研究，不建议在该人群中使用。有中度肝受损患者(Child - Pugh评分7 - 9)需减少达利雷生剂量，因为中度肝受损可能增加全身暴露至临床相关程度，增加不良反应的频率或严重程度。

　　呼吸功能受损的患者

　　阻塞性睡眠呼吸暂停：由于研究限制，包括研究持续时间短，不能排除达利雷生在OSA中临床上有意义的呼吸作用，包括长期治疗。

　　慢性阻塞性肺疾病：尚未在轻度(FEV1≥预测值的80%)或重度COPD(FEV1<预测值的40%)患者中进行达利雷生的研究，不能排除其在有受损呼吸功能患者中临床上有意义的呼吸影响。

　　四、药物过量与药代动力学

　　药物过量处理

　　达利雷生过量的临床经验有限。在临床药理学研究中，健康受试者接受单剂量高达200mg(最大推荐剂量的4倍)的达利雷生后，观察到以下不良反应：嗜睡、肌无力、猝倒样症状、睡眠麻痹、注意力不集中、疲劳、头痛和便秘。没有针对达利雷生过量的特异性解毒剂，如果发生药物过量，应提供一般对症和支持性医疗护理，并在适当时立即洗胃，对患者进行仔细监测。由于daridorexant与蛋白质高度结合，透析不太可能有效。

　　药代动力学特征

　　剂量与暴露关系：Daridorexant血浆暴露量与25mg至50mg的剂量成比例。多剂量和单剂量给药后，药代动力学特征相似，无蓄积。

　　吸收情况：Daridorexant在1 - 2小时内达到峰值血浆浓度(Tmax)，绝对生物利用度为62%。高脂肪和高热量膳食会使Tmax延迟1.3小时，Cmax降低16%，但不影响总暴露量(AUC)。

　　分配特点：Daridorexant的分布体积为31L，99.7%与血浆蛋白结合，血液与血浆的比率为0.64。

　　消除与代谢：Daridorexant的终末半衰期约为8小时，主要由CYP3A4(89%)代谢，其他CYP酶单独贡献的代谢清除率不到3%。

　　排泄途径：主要排泄途径是通过粪便(约57%)，其次是尿液(约28%)，主要作为代谢物，在粪便和尿液中发现微量母体药物。

　　特定人群影响：年龄、性别、种族(白人、黑人、亚洲人)、体型和轻度至重度肾功能不全(Cockcroft - Gault < 30mL/min，未透析)对daridorexant的药代动力学没有临床显著影响。尚未研究严重肝受损(Child - Pugh评分≥10)对daridorexant药代动力学的影响。

　　五、达利雷生的独特优势

　　作用机制独特

　　双重食欲素受体拮抗：达利雷生是一种双重食欲素受体拮抗剂，能够同时作用于食欲素1型受体(OX1R)和食欲素2型受体(OX2R)，阻断食欲素与其受体的结合。食欲素是在下丘脑外侧区域产生的促进觉醒的神经肽，对睡眠 - 清醒节律具有重要调节作用。通过阻断食欲素的作用，达利雷生能够降低过度活跃的清醒状态，从而促进睡眠。

　　与传统药物区别明显：与传统的助眠药(如苯二氮卓类、Z - 药物和抗组胺药)相比，达利雷生并不直接镇静大脑，而是通过调节睡眠 - 觉醒节律来改善睡眠，这使得它在减少副作用和依赖性方面具有显著优势。

　　疗效显著

　　临床试验成果：多项临床试验表明，达利雷生在缩短入睡时间、减少夜间觉醒次数和延长总睡眠时间方面均表现出色。特别是在两项关键性三期研究中，达利雷生(25毫克和50毫克剂量)显著改善了失眠患者的睡眠指标。

　　长期疗效稳定：长期研究也显示，达利雷生在40周内效果稳定，能够持续改善患者的睡眠质量。

　　安全性良好

　　无成瘾性：达利雷生无成瘾性，患者可以直接停药，无需逐渐减量，大大降低了药物依赖和滥用的风险。

　　副作用小：与传统的助眠药相比，达利雷生的副作用较小。常见的副作用包括头痛、嗜睡和疲劳等，但发生率较低，且未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据。

　　改善日间功能

　　提高警觉性：达利雷生不仅能够改善夜间睡眠，还能提高患者的日间警觉性，这对于提高患者的生活质量和工作效率具有重要意义。

　　改善认知功能：部分研究还表明，达利雷生能够改善患者的注意力和记忆力等认知功能。

　　达利雷生作为一种新型抗失眠药物，凭借其独特的作用机制、显著的疗效、良好的安全性以及对日间功能的改善，为失眠患者提供了一种全新的、可靠的治疗选择。但在使用过程中，患者仍需严格按照医嘱用药，密切关注自身反应，以确保用药安全和治疗效果。