失眠药选择指南：达利雷生、莱博雷生、苏沃雷生（食欲素受体拮抗剂）VS 传统药物，该怎么选？

         失眠是一种常见的睡眠问题，长期受其困扰会严重影响个人的工作和生活。失眠症的主要特征是频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难，且会导致睡眠感不满意。根据病程长短，可分为短期失眠(病程 < 3 个月)和慢性失眠(病程≥3 个月)。失眠不仅影响夜间休息，还会对日间功能和整体健康产生显著负面影响，如导致疲劳、情绪低落或激惹、躯体不适、认知障碍等，甚至会使工作效率下降、社交孤立，增加精神障碍和心血管疾病等其他疾病的发生风险。不过，研究表明，通过充分、适当地治疗，失眠带来的这些不良影响可以得到改善。

　　临床常用的失眠治疗药物

　　目前，临床治疗失眠的药物种类较多，主要包括苯二氮䓬类、非苯二氮䓬类、抗抑郁药、褪黑素受体激动剂和食欲素受体拮抗剂等。在中国，常用的安眠药具体如下：

　　苯二氮䓬类药物：如艾司唑仑、劳拉西泮等。

　　非苯二氮䓬类药物：如唑吡坦。

　　褪黑激素受体激动剂：如阿戈美拉汀。

　　抗抑郁药：如多塞平等。

　　双重食欲素受体拮抗剂(DORA)：包括达利雷生、莱博雷生、苏沃雷生。

　　双重食欲素受体拮抗剂(DORA)的作用机制

　　要了解双重食欲素受体拮抗剂，首先需要知道什么是食欲素。食欲素是一种在丘脑外侧区域合成和分泌的促进觉醒的神经肽，它与食欲素受体结合后，能够发挥调节睡眠 - 觉醒状态的作用。

　　如果夜间食欲素分泌过多，会使觉醒系统过于强大，无法顺利切换到睡眠系统，进而导致失眠。而双重食欲素受体拮抗剂能够抑制夜间食欲素的活性，或者阻断食欲素与食欲素受体的结合，从而抑制食欲素的促清醒作用，减少觉醒信号，增加睡意，帮助恢复正常的睡眠节奏。

　　双重食欲素受体拮抗剂与传统失眠药的对比

　　苯二氮䓬类(BZDs)

　　国内常用于治疗失眠的苯二氮䓬类药物有艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等，其中艾司唑仑是美国食品药品监督管理局(FDA)唯一批准用于失眠治疗的该类药物。

　　这类药物通过与大脑中的 γ - 氨基丁酸 - A(GABA - A)受体结合来促进睡眠和减少焦虑，在诱导睡眠方面效果较为显著。但由于存在依赖性风险，通常仅在严重失眠或严重焦虑的情况下使用。此外，肝肾功能损害、重症肌无力、路易体痴呆、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者禁用苯二氮䓬类药物。

　　非苯二氮䓬类药物(non - BZDs)

　　主要包括唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。

　　扎来普隆半衰期小于 1 小时，适合用于治疗入睡困难;唑吡坦半衰期在 0.7 - 3.5 小时之间，能快速诱导睡眠，可治疗入睡困难和睡眠维持障碍，使用时要注意防护跌倒及异态睡眠的发生;右佐匹克隆和佐匹克隆半衰期小于 6 小时，在睡眠维持方面的作用比唑吡坦更好。

　　长期应用时，扎来普隆对认知和心理运动的影响比唑吡坦和佐匹克隆小。非苯二氮䓬类药物与苯二氮䓬类药物的催眠疗效相近，但药物依赖的风险比传统苯二氮䓬类药物低。而且，由于其半衰期相对较短，次日残余效应低，一般不会产生日间困倦，所以治疗失眠安全、有效，无严重药物不良反应。

　　褪黑激素受体激动剂

　　这类药物没有依赖性及成瘾性，也没有戒断症状和呼吸抑制作用，次日残留作用少，适合用于合并存在睡眠呼吸障碍及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的失眠患者。

　　抗抑郁药

　　虽然抗抑郁药具有一定的催眠作用，但主要用于有精神疾患且伴有睡眠障碍的患者。

　　双重食欲素受体拮抗剂(DORA)

　　目前进入临床的 3 种双重食欲素受体拮抗剂包括苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生。它们能显著改善患者的主观入睡时间、总睡眠时间，延长快速眼球运动(REM)睡眠持续时间，改善睡眠结构和睡眠质量。而且，这类药物无次日残留，对认知及呼吸影响小，可应用于有轻中度慢性阻塞性肺病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)的失眠患者。

　　苏沃雷生(Suvorexant)：剂量为 10mg 或 20mg，需在睡前口服，达峰时间一般为 2.0 - 3.5 小时，半衰期为 12 - 15 小时，其主要的不良反应是次日日间思睡。不过，它可用于治疗阿尔茨海默病患者的失眠及急性脑卒中患者的主观失眠，且不会引起谵妄。

　　莱博雷生(Lemborexant)：剂量为 5mg 或 10mg，达峰时间一般为 1 - 3 小时，半衰期为 17 - 19 小时。该药物能明显提高睡眠效率，缩短睡眠潜伏期和失眠患者的睡眠后觉醒时间，安全性和耐受性良好。

　　达利雷生(Daridorexant)：剂量为 25mg 或 50mg，需在睡前 30 分钟口服，达峰时间一般为 1 - 2 小时，半衰期为 8 小时，常用剂量为 50mg，特殊人群每日 25mg。50mg 的达利雷生可改善夜间睡眠和日间功能，且日间思睡发生的比例较低。

　　各类药物的市场现状

　　全球市场

　　苏沃雷生(Suvorexant)：由默克公司研发，2014 年在美国获批上市，是全球首个上市的食欲素受体拮抗剂药物。

　　莱博雷生(Lemborexant)：由卫材公司研发，2019 年在美国获批上市。

　　中国市场

　　苏沃雷生(Suvorexant)：尚未在中国上市。

　　莱博雷生(Lemborexant)：2024 年 1 月 11 日，其国内上市申请已获得受理。

　　达利雷生(Daridorexant)：由先声药业引进，目前处于 III 期临床试验阶段，有望成为首个在中国上市的双重食欲素受体拮抗剂(DORA)。

　　食欲素受体拮抗剂的有效性及与其他失眠药物的比较

　　临床试验显示，食欲素受体拮抗剂(ORA)药物在治疗失眠症方面具有一定的有效性。与传统的安眠药相比，它具有以下优势：

　　改善睡眠质量：能够延长总睡眠时间，减少夜间觉醒次数，提高睡眠效率。

　　减少日间嗜睡：不会影响认知功能，能降低日间嗜睡的发生几率。

　　失眠患者是否应该服用食欲素受体拮抗剂

　　适合服用的 6 大原因

　　已经进行失眠认知行为疗法(CBT - I)，但效果有限。

　　存在难以入睡或者难以保证睡眠质量的问题。

　　服用其他睡眠药物没有效果，或者担心其副作用。

　　担心苯二氮䓬类或非苯二氮䓬类药物的安全性。

　　对苯二氮䓬类药物产生耐药或依赖，希望找到一种可以长期服用的安全药物。

　　是老人，或者正在服用其他睡眠药物且存在药物禁忌。

　　不适合服用的 4 大原因

　　没有进行过失眠认知行为疗法(CBT - I)。

　　只是间歇性地遵循失眠认知行为疗法(CBT - I)或良好的睡眠习惯。

　　只是偶尔一个晚上睡眠不好，并非持续存在睡眠问题。

　　不能确保有七个小时的睡眠时间。

　　莱博雷生简要信息

　　通用名：莱博雷生

　　商品名：lemborexant Dayvigo

　　中文商品名：达卫眠

　　规格：2.5mg，5mg，10mg，100 粒 / 盒

　　适应症：用于治疗成人失眠，特别是入睡困难和 / 或睡眠维持困难。

　　中国上市情况：2024 年 1 月 11 日，莱博雷生片在国内的上市申请已获得受理。此前，该药物已在中国香港特别行政区获批上市。

　　注意事项：主要副作用包括嗜睡、头痛、倦怠感等，出现这些症状请咨询医生。以上并非全部副作用，若发现其他症状，也请及时咨询医生。

　　国内购买渠道：目前国内已申报上市，暂无法买到，可通过海外机构购买国外版，如日本版。