曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis)：抗癌药物全解析

　　在癌症治疗领域，新药的研发与应用始终是攻克病魔的关键突破口。曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis)，这款从海洋生物中提取独特成分制成的抗癌药物，自问世以来便备受瞩目。它不仅拥有特定的商品名，还因别样的作用机制，在抗癌征程中展现出独特潜力。下面一帮医带领大家深入了解它的基本信息、禁忌情况、贮藏要点、作用机制、疗效与安全性等各个关键方面。

　　一、基本信息

　　曲贝替定，通用名即曲贝替定，商品名为Yondelis，也被称为他比特定。其常见规格为1mg。

　　二、禁忌情况

　　以下人群严禁使用曲贝替定：对曲贝替定或该制剂的任何成分存在严重过敏反应(包含过敏情况)的患者;患有活动性严重或不受控制感染的患者;处于哺乳期的患者。

　　三、贮藏要点

　　药瓶需在2至8摄氏度(36至46华氏度)的环境下冷藏保存。未使用的重组产品或输液部分，在给药后30小时内必须丢弃。若药瓶出现颗粒或变色现象，应立即丢弃。

　　四、作用机制

　　曲贝替定是从海洋生物中提取的一种有效成分。它能够与DNA小沟中的鸟嘌呤残基紧密结合，形成加合物，进而使DNA螺旋朝着大沟方向弯曲。这种加合物的形成会对蛋白质合成产生干扰，破坏细胞周期，促使细胞死亡，从基因层面有效抑制肿瘤细胞的分裂与增殖。

　　五、疗效与安全性

　　(一)欧盟研究

　　欧盟开展的研究共纳入266名晚期或转移性脂肪肉瘤与晚期或转移性平滑肌肉瘤患者，这些患者此前均接受过蒽环霉素与异环磷酰胺治疗且效果不佳。研究设置了两种用药剂量方案进行对比，一组为每月给药3次，另一组为每3周给药1次。结果显示，每3周给药1次的患者平均无疾病进展期为3.8个月，而每月给药3次的患者平均无疾病进展期仅为2.1个月。

　　(二)美国研究

　　美国的研究表明，对于转移性或复发性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者，平均而言，采用Yondelis(曲贝替定)治疗组患者的无进展生存期约为4.2个月，相比之下，使用dacarbazine(达卡巴嗪)治疗组患者的无进展生存期仅有1.5个月。

　　(三)Ⅱ期临床试验

　　在针对软组织肉瘤的Ⅱ期临床试验中，270位脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤患者随机接受曲贝替定(Trabectedin)静脉注射治疗(1.5mg/㎡静脉输注24h，每21天输注1次)。试验结果显示，曲贝替定(Trabectedin)使疾病进展的风险降低了27%，总生存期达到12个月的患者比例高达60%。

　　(四)子宫平滑肌肉瘤治疗

　　另有研究表明，曲贝替定(Trabectedin)也可用于子宫平滑肌肉瘤的治疗。在一项针对66例转移性子宫平滑肌肉瘤患者无进展生存期的评估中，16%的患者表现为病情部分缓解，35%的患者病情维持稳定。

　　六、剂型与适用病症

　　曲贝替定的剂型为冻干粉，每小瓶1mg。它适用于先前接受过含蒽环类药物治疗的不可切除或转移的脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。

　　七、用药说明

　　(一)用药前准备

　　每次用药前，需先使用地塞米松进行预处理。用药剂量为1.5 mg /m²，通过中心静脉线注入，输注时间需超过24小时，每3周用药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

　　(二)患者条件要求

　　患者必须具备正常的胆红素水平，且AST或ALT≤2.5x ULN;对于血清胆红素水平高于机构ULN的患者，目前没有推荐的使用剂量。

　　八、剂量调整

　　(一)肝功能不全

　　中度肝功能损害(胆红素水平为正常上限的1.5倍至3倍，AST和ALT <正常上限的8倍)的患者，剂量应调整为0.9 mg /m²。

　　严重肝功能损害(胆红素水平>正常值上限的3倍至10倍，并且AST或ALT 3 x ULN，伴有碱性磷酸酶<2 x ULN)的患者，首次降低剂量至1.2 mg /m²q3wk，第二次剂量减少至1 mg /m²q3wk。

　　(二)肾功能不全

　　轻度至中度肾功能不全(CrCl 30 - 89 mL / min)的患者，无需调整剂量。

　　严重肾功能不全(CrCl<30 mL / min)或ESRD的患者，目前尚未进行研究。

　　(三)其他情况

　　若出现持续不良反应需要延迟给药超过3周，或剂量为1 mg /m²后出现需要减少剂量的不良反应，以及出现严重肝功能障碍等情况，需按照相应标准进行剂量调整或永久停药。

　　当出现血小板<100,000个/mcL、中性粒细胞绝对计数(ANC)<1500个/mcL、总胆红素> ULN、AST或ALT> 2.5 x ULN等情况时，也需根据具体情况进行剂量调整。

　　九、用药管理

　　(一)静脉注射准备

　　曲贝替定属于细胞毒性药物，在操作过程中需遵循适用的特殊处理和处置程序。使用无菌技术，将20 mL无菌水注入小瓶中，摇动小瓶直至药物完全溶解。复溶后的溶液应澄清，呈无色至浅棕黄色，最终浓度为0.05 mg / mL。重建后，立即取出计算量的曲贝替定，并进一步在500 mL的0.9%NaCl或D5W中稀释，注意不要与其他药物混合。重组冻干粉后30小时内，需丢弃所有残留溶液。

　　(二)兼容性

　　稀释后的溶液与多种容器、过滤器和输液管线兼容，包括I型无色玻璃瓶、聚氯乙烯(PVC)袋、聚乙烯(PE)袋、混合袋和管道、聚丙烯(PP)混合袋、聚醚砜(PES)在线过滤器、钛、铂或塑料端口、硅胶和聚氨酯导管以及接触面由PVC、PE或PE / PP制成的泵等。

　　(三)静脉注射操作

　　每次给药前30分钟，需静脉注射地塞米松20 mg。在24小时内静脉输注trabectedin，使用带有0.2微米聚醚砜(PES)在线过滤器的输液器，以减少暴露于溶液制备过程中可能引入的不定病原体的风险。初次复原后30小时内完成输液，并丢弃任何未使用的重组产品或输液溶液。

　　十、不良反应

　　(一)常见不良反应(>10%)

　　恶心(所有等级75%)

　　疲劳(所有等级69%)

　　呕吐(所有等级46%)

　　便秘(所有等级37%)

　　食欲不振(所有等级37%)

　　腹泻(所有等级35%)

　　周围性水肿(所有等级28%)

　　呼吸困难(所有等级25%)

　　头痛(所有等级25%)

　　关节痛(所有等级15%)

　　失眠症(所有等级15%)

　　肌痛(所有等级12%)

　　(二)实验室异常

　　贫血(各级96%)

　　ALT升高(所有等级90%)

　　AST提高(所有等级84%)

　　碱性磷酸酶增加(所有等级70%)

　　中性粒细胞减少(所有等级66%)

　　低蛋白血症(所有等级63%)

　　血小板减少症(所有等级59%)

　　肌酐升高(所有等级46%)

　　中性粒细胞减少症(等级3 - 4，43%)

　　CPK提高(所有年级33%)

　　ALT增加(3 - 4级，31%)

　　血小板减少症(3 - 4级，21%)

　　3 - 4级贫血(19%)

　　AST提升(3 - 4年级，17%)

　　高胆红素血症(所有级别，13%)

　　(三)其他不良反应(1 - 10%)

　　疲劳(3 - 4等级，8%)

　　恶心(3 - 4等级，7%)

　　CPK提升至(3 - 4等级，6.4%)

　　呕吐(3 - 4等级，6%)

　　呼吸困难(3 - 4等级，4.2%)

　　肌酐升高(等级3 - 4，4.2%)

　　低白蛋白血症(3 - 4级，3.7%)

　　食欲降低(3 - 4等级，1.9%)

　　高胆红素血症(3 - 4级，1.9%)

　　腹泻(等级3 - 4，1.6%)

　　碱性磷酸酶升高(等级3 - 4，1.6%)

　　(四)罕见不良反应(<1%)

　　便秘、周围水肿、头痛、失眠等均可能出现3 - 4等级的情况。

　　十一、上市后报告与警告事项

　　(一)上市后报告

　　上市后报告显示，曲贝替定可能引发毛细血管渗漏综合症。

　　(二)禁忌症

　　已知对trabectedin过敏，包括过敏反应的患者严禁使用。

　　(三)注意事项

　　中性粒细胞减少性败血症：临床试验期间报告了中性粒细胞减少性败血症，包括致命病例。在每个剂量给药之前以及在整个治疗周期中，需定期评估中性粒细胞计数。

　　横纹肌溶解和肌肉骨骼毒性：可能引起横纹肌溶解和肌肉骨骼毒性，每次给药前需评估CPK水平，根据不良反应的严重程度降低剂量或永久停药。

　　肝毒性：临床试验期间报告了肝毒性，包括肝功能衰竭。在每次给药前和根据临床上已存在的肝功能损害的严重程度评估LFTs，根据LFT异常的严重程度和持续时间，通过治疗中断、剂量减少或永久停药来管理升高的LFT，不适用于严重肝功能不全的患者，减少中度肝功能不全患者的剂量。

　　心肌病：可能会发生心肌病，包括心力衰竭、充血性心力衰竭、射血分数降低、舒张功能障碍或右心室功能障碍，根据不良反应的严重程度终止治疗。

　　外渗：可能发生外渗，导致组织坏死，需要清创术，渗出后1周以上可出现组织坏死的迹象，对于trabectedin的外渗没有特定的解毒剂，应通过中央静脉线进行管理。

　　毛细血管渗漏综合征(CLS)：以低血压、水肿和低白蛋白血症为特征，包括严重的CLS导致死亡，需监测CLS的体征和症状，停止治疗并立即启动CLS患者的标准治疗，其中可能包括重症监护。

　　孕妇用药：根据其作用机理，给孕妇服用会对胎儿造成伤害。

　　药物相互作用：Trabectedin是CYP3A的底物，应避免与强效CYP3A抑制剂或诱导剂合用。临床试验显示，使用强效CYP3A抑制剂酮康唑可使trabectedin的全身暴露增加66%，与强效CYP3A诱导剂利福平共同给药，会使trabectedin的全身暴露降低31%。