白消安注射液

本品主要成分为白消安。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

10ml：60mg。

1、本品应通过中心静脉导管给药，每次给药需输注2小时，每6小时一次连续4天，共16次。所有患者均应预防性给予苯妥因，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥因使白消安的血浆AUC下降15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。

2、按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为0.8mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每6小时给药一次连续4天（共16次）。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重（IBW）的计算公式如下（身高cm，体重kg）：IBW（kg，男性）=50+0.91（身高cm-152）IBW（kg，女性）=45+0.91（身高cm-152）。校准的理想体重（AIBW）公式为：AIBW=IBW+0.25（实际体重-IBW）。

3、在骨髓移植前3天，本品第16次给药之后6小时，给予环磷酰胺，剂量为60mg/kg，每次静注1小时，每天一次共2天。

1、二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶剂，曾在1962年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中，最大耐受剂量（MTD）为14.8g/m2/d，连用四天。按mg/m2计算，推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性（表现为转氨酶SGOT升高）以及神经系统毒性（表现为幻觉）。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为0.8mg/kg，每6小时一次共16次，而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。用推荐剂量方案的本品治疗，将在100%的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。不良反应的主要信息来源为本品的临床试验（n=61），以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。本品的临床试验：在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次0.8mg/kg，静脉滴注2小时，每6小时一次，四天内共给16次，联合给予环磷酰胺60mg/kg2天。接受这一剂量的可评价患者中，93%在第9次给药时AUC维持在1500μM·min以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。

2、以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件，不论是否由该药物引起。

（1）血液系统：在推荐剂量方案下，本品使100%的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防性给药；造血祖细胞输注后，中性粒细胞数恢复至≥500个/mm3的中位时间为13天，每个患者的血小板输注中位次数为6，红细胞输注中位次数为4。报告有1例（2%）凝血酶原时间延长。

（2）胃肠道：胃肠道毒性很常见，通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后28天时，92%的患者发生轻或中度恶心，95％患者出现轻或中度呕吐，7%发生严重恶心。同种异体移植临床试验中，本品给药期间（移植前7天至移植前4天）的呕吐发生率为43%。26%患者发生3-4级口腔炎，2%患者发生3级食管炎。同种异体试验中3-4级腹泻的发生率为5%，轻中度腹泻的发生率为75%。轻中度便秘发生于38%的患者，8%患者出现肠梗阻且其中2%为重度。44%患者报告了轻中度消化不良。2%患者出现呕血。2%患者发生胰腺炎。24%患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于21%患者而轻中度见于64%患者。

（3）肝脏：同种异体干细胞移植试验中，高胆红素血症发生于49%的患者。移植28天内有30%患者出现3/4级高胆红素血症，其中的5%为威胁生命的。6名患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关，5名则与肝静脉闭塞症有关。SGPT升高的3/4级升高见于7%患者。15%患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12%患者发生轻中度黄疸，6%患者出现肝脏肿大。

（4）肝静脉闭塞症：已知肝静脉闭塞症（HVOD）是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的61名患者有5名（8%）发生HVOD，其中2名为致死性。

（5）移植物抗宿主病：同种异体研究中，移植物抗宿主病（GVHD）发生于18%的患者（11/16）；3%为重度，15%为轻中度。有3例（5%）因GVHD而死亡。

（6）水肿：79%患者出现某种形式的水肿，高血容量或体重增加；所有事件均报告为轻中度。

（7）感染/发热：51%的患者经历过1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎，而3%患者的肺炎是威胁生命的。80％患者出现发热，78%为轻中度，3%为重度。46%患者曾有寒战。

（8）心血管系统：44%患者报告了轻中度心动过速。7名患者（11%）首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度，包括心律不齐（5％）、房颤（2%）、室性早搏（2％）和III度传导阻滞（2％）。轻或中度血栓形成见于33%患者，所有病例均与中央静脉导管有关。36%患者报告了高血压，其中3/4级为7%。11%患者报告了低血压，3%患者为3/4级。25%患者报告有轻度的血管扩张（潮红或热性红斑）。其它心血管事件还包括心肌肥大（5％）、轻度的心电图异常（2％）、3/4级左心衰竭（1名患者，2％），中度的心包积液（2％）。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。

（9）肺：25%患者发生轻度或中度呼吸困难，2%发生重度呼吸困难。1名患者（2%）出现重度过度通气；另2名患者（3%）则为轻中度。分别有44%和28%的患者报告了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25%患者报告了轻度鼻出血。同种异体研究中，3名患者（5%）被证实发生肺泡出血，这3人均需机械通气支持，最终均死亡；另1名患者，经电子胸腔镜楔形活检发现非特异性肺间质纤维化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均为轻或中度，包括咽炎（18%）、呃逆（18%）哮喘（8％）、肺不张（2％）、胸腔积液（3％）、低氧血症（2％）、咯血（3%）和鼻窦炎（3%）。

（10）神经系统：报告最多的中枢神经系统不良事件为：失眠（84%），焦虑（75%），眩晕（30%）和抑郁（23%）；除1名患者（1%）发生重度失眠之外，上述不良反应均为轻或中度。1名患者（1%）在HVOD继发的多器官功能衰竭终末期，出现威胁生命的大脑出血和昏迷。其他重度不良事件包括：谵妄（2%），骚动不安（2%）和脑病（2%）。精神错乱的总发生率为11%，5%患者报告发生幻觉。同种异体研究中出现谵妄和幻觉的患者，其精神错乱发生在本品给药完成时。在本品同种异体临床研究中，困倦总发生率为7%，嗜睡发生率为2%。自身移植研究中，尽管给予了苯妥因预防，仍有1名患者在环磷酰胺给药时出现癫痫发作。

（11）肾：21%患者血清肌酐轻中度升高。3%患者BUN升高，而3/4级升高的患者达2%。7%患者有排尿困难，15%有少尿，8%出现血尿。在同种异体临床试验中，有4例（7%）3/4级的出血性膀胱炎。

（12）皮肤：报告有皮疹（57%）和瘙痒（28%），两类事件绝大部分为轻度。15%的患者轻度脱发，2%为中度脱发。10%患者报告了轻度疱疹，8%有轻中度斑丘疹。10%患者出现大疱，5%出现剥脱性皮炎。红斑结节见于2%患者，痤疮见于7%患者，8%患者发生皮肤褪色。

（13）代谢：67%患者出现高血糖，3/4级高血糖见于15%患者。77%患者有轻中度低镁血症；轻中度低钾血症有62%，而重度低钾有2%；轻中度低钙为46%，重度低钙有3%，轻中度低磷有17%，低钠血症有2%。

（14）其他：报告的其它不良事件包括：头痛（轻中度46%，重度5%）、腹痛（轻中度69%，重度3%）、虚弱（轻中度49%，重度2%）、非特异性疼痛（轻中度43%，重度2%）、过敏反应（轻中度24%，重度2%）、注射部位炎症（轻中度25%）、注射部位疼痛（轻中度15%）、胸痛（轻中度26%）、背痛（轻中度23%）、肌肉痛（轻中度16%）、关节痛（轻中度13%）以及听力障碍（3%）。

（15）死亡：同种异体移植研究中，至移植后28天内发生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期间发生。

3、口服白消安文献综述。通过查阅文献，找出四项相关随机对照研究，评价了同种异体骨髓移植治疗慢性髓性白血病时，含高剂量口服白消安的预处理方案。下表4总结了这些试验中报道的安全性结果，试验人群患各种血液系统恶性疾病（急性髓性白血病（AML）、慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL））。

对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

1、一般注意事项：血液系统，使用推荐量本品时，深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏，血小板减少，贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者，是否存在局部或系统性感染以及出血症状，应经常检测患者的血液系统状态。告知患者：应向患者解释，发生继发性肿瘤的风险可能升高。实验室检查：接受本品的患者需每天检测全血细胞计数。包括细胞分类计数和血小板计数。监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性（该毒性可能预示肝静脉闭塞证的发生）。应每天查血清转氨酶，碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后28天。肾功能不全，未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。肝功能不全，尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。其他：白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺、和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺，膀胱、乳房和宫颈脱离细胞学检查结果时，会发生困难。

2、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：给予妊娠妇女白消安治疗，可能损害胎儿。若在妊娠期间用药，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎。畸形和异常包括体形、体重增长和肌肉骨骼系统的显著变化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睾丸和卵巢中生殖细胞缺失。溶剂DMA，给予妊娠妇女时也可损害胎儿。大鼠中，在胎儿器官形成阶段给予DMA400mg/kg/d（按mg/m2计算，大约为本品每日剂量中所含DMA的40%），引起显著的发育异常，最突出的异常包括：全身性水肿，腭裂，脊柱发育异常，肋骨发育异常和心脏大血管的严重异常。关于白消安或DMA在妊娠妇女中的应用，尚无充分的严格对照研究资料，若在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间怀孕，应告知患者该药对胚胎的可能危害。应告诫可能怀孕的妇女，在使用该药期间避孕。

（2）哺乳期妇女：尚不清楚该药在人乳汁中是否有分泌。因为许多药物可自人类乳汁中分泌，而且人类和动物研究显示白消安具有潜在致癌原性，因此应权衡该药对哺乳期妇女的重要性，以决定是终止哺乳抑或终止用药。

3、儿童用药：尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此，有必要针对儿童，开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

4、老年用药：本品临床试验的61名治疗患者中，5名年龄在55岁以上（57-64岁）。此5人均达到骨髓清除并植入成功。

5、药物过量：除造血祖细胞移植外，尚无任何已知的白消安解毒剂。若无造血祖细胞支持，推荐剂量的本品会造成白消安过量。主要的毒性为深度骨髓造血细胞减少/再生障碍和全血细胞减少，同时还可能影响中枢神经系统、肝、肺和胃肠道。应密切监察血液系统状态，一旦有医疗指征时，即应开始积极支持治疗。曾报道一名体重18kg的4岁儿童，在一次性服用140mg的Myleran片剂后存活下来；另有一名2岁儿童，在计划骨髓移植前无意中服用了超过正常量的白消安（2.1mg/kg；总剂量23.3mg/kg），但未发生不良后果；然而一次2.4g的急性剂量对另一名10岁男孩却是致死性的。有报道白消安可以通过透析去除，因此一旦过量可以考虑透析；而且，白消安通过与谷胱甘肽结合而代谢，过量时也可考虑给予谷胱甘肽。

1、伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多，并可使某些患者的AUC大于1500μM·min。氟康唑以及5-HT3止吐剂恩丹西酮（Zofran）和格拉司琼（Kytril）可以与本品合用。

2、苯妥因使白消安的清除率增加15%或更多，可能由于其诱导谷胱甘肽S转移酶。本品的药代动学力研究是在应用了苯妥因的患者中进行的。因此推荐剂量本品的（实际）清除率可能更低，因而不用苯妥因的患者可能暴露在更高的AUC之下。

3、白消安通过与谷胱甘肽的结合从体内清除。在本品用药前（＜72小时）或同时使用对乙酰氨基酚，可能导致白消安清除减少，因为已知对乙酰氨基酚可降低血液和组织中的谷胱甘肽水平。

本品为强效的细胞毒性药物，可引起深度骨髓抑制，由于白消安是双功能团烷化剂，其四碳烃链的相对末端连接有2个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中，白消安水化并释放出磺化甲烷基团，由此产生活化的碳离子使DNA烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由DNA损伤引起的。

一项包括59名患者的前瞻性试验，以本品—环磷酰胺作为同种异体造血干细胞移植前的预处理方案，研究了本品的药代动力学。每6小时给药一次，剂量为0.8mg/kg，4天共给药16次。59名接受本品的患者中有55名（93%）的AUC值维持在目标值以下（1500min）。本品具有稳定的药代动力学特点，这表现在第9和第13次给药药物稳态Cmax的可重复性及这一参数很低的变异系数。分布、代谢和排泄本品分布、代谢和清除的研究还未进行过，但有相关的口服白消安文献资料。此外，对药物动力学参数的调节作用参见“药物相互作用”。

1、分布：白消安在脑脊液中达到的浓度与血浆中大致相等，其与血浆成份，主要是白蛋白的不可逆性结合率，估计在32.4±2.2%，这与白消安活化的亲电子特性有关。

2、代谢：白消安的主要代谢方式是与谷胱甘肽结合，既有自发结合，也有谷胱甘肽-S转移酶（GST）催化下的结合，结合后在肝脏内进一步氧化代谢。

3、排泄：14C标记的白消安用于人体后，48小时中约有30%的放射活性从尿中排出，而粪便中仅发现极微量药物。这种不完全排泄可能是由于长效代谢物的形成，或由于体内大分子物的非特异性烷基化。

2℃-8℃保存。

进口药品注册标准JX20110279。