维奈克拉(Venetoclax)

1、重要安全信息

评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在首次服用维奈克拉片(Venetoclax)前向患者提供预防性水化和抗高尿酸血症治疗，以降低TLS风险。

2、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的推荐剂量

维奈克拉片(Venetoclax)给药从5周的剂量递增开始。5周递增给药方案旨在逐渐降低肿瘤负荷(减负荷)和TLS风险。

1)维奈克拉片(Venetoclax)5周剂量递增计划

按照5周递增给药方案服用维奈克拉片(Venetoclax)，每日一次，每次400毫克，推荐剂量见下表。

表:CLL/SLL病患者5周恢复期的给药方案

2)与奥滨尤妥珠单抗联合用药

在第1个周期第1天开始服用100毫克奥滨尤妥珠单抗，然后在第1个周期第2天开始服用900毫克。在第1个周期的第8和15天以及随后每个28天周期的第1天服用1000毫克，共6个周期。

在第1个周期第22天，根据5周递增给药时间表开始使用维奈克拉片(Venetoclax)。在第2个周期第28天完成上升阶段后，继续服用维奈克拉片(Venetoclax)，从第3个周期第1天开始，每天一次，每次400毫克，口服，直至第12个周期的最后一天。

3)与利妥昔单抗联合用药

在患者完成为期5周的维奈克拉片(Venetoclax)强化给药方案并接受维奈克拉片(Venetoclax)(推荐剂量，400毫克，每日一次，持续7天)治疗后，开始利妥昔单抗给药。在每个28天周期的第1天给予利妥昔单抗，共6个周期，第1周期静脉注射375毫克/平方米，第2-6周期静脉注射500毫克/平方米。从利妥昔单抗第1周期第1天开始，持续24个月，每日一次，口服维奈克拉片(Venetoclax)400毫克。

完成5周递增给药方案后，维奈克拉片(Venetoclax)的推荐剂量为400毫克，每日一次。继续使用维奈克拉片(Venetoclax)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、急性髓性白血病推荐剂量

维奈克拉片(Venetoclax)的推荐剂量和增加量取决于联合用药。遵循给药方案，包括3天或4天剂量递增，如下表所示。从第1周期第1天开始服用维奈克拉片(Venetoclax)，同时使用以下药物:

a.阿扎胞苷75毫克/平方米，静脉或皮下注射，在每个28天周期的第1-7天每日一次；或

b.地西他滨20毫克/平方米，静脉注射，在每个28天周期的第1-5天每日一次；或

c.阿糖胞苷20毫克/平方米，皮下注射，在每个28天周期的第1-10天每日一次。

表:急性AML患者3天或4天上升期的给药方案

继续维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4、肿瘤溶解综合征的风险评估和预防

接受维奈克拉片(Venetoclax)治疗的患者可能会出现肿瘤溶解综合征(TLS)。评估TLS风险水平的患者特异性因素，并在首次服用维奈克拉片(Venetoclax)前向患者提供预防性水化和抗高尿酸血症治疗，以降低TLS风险。

1)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

维奈克拉片(Venetoclax)可导致肿瘤快速缩小，因此在最初的5周加速期对TLS构成风险。与需要及时管理的TLS一致的血液化学变化最早可能在第一次服用维奈克拉片(Venetoclax)后6至8小时内以及每次剂量增加时发生。在中断给药后恢复维奈克拉片(Venetoclax)治疗时也可能发生TLS。中断后维奈克拉片(Venetoclax)的剂量调整见下表。

TLS的风险是一个基于多种因素的连续统一体，特别是肾功能降低(肌酐清除率[CLcr]<80毫升/分钟)和肿瘤负荷；脾肿大也可能增加TLS的风险。

进行肿瘤负荷评估，包括影像学评估(如CT扫描)，评估所有患者的血液化学(钾、尿酸、磷、钙和肌酐)，并在开始使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗前纠正已存在的异常。随着肿瘤负荷的降低，风险可能降低。

根据临床试验数据中的肿瘤负荷测定，下表描述了维奈克拉片(Venetoclax)治疗期间推荐的TLS预防和监测方法。在最终确定预防和监测时间表之前，考虑所有患者合并症。

在剂量中断后重新开始维奈克拉片(Venetoclax)治疗时(在加速期持续1周以上，或在加速完成后持续2周以上)，重新评估TLS的风险。根据需要进行预防和监测。

表:根据CLL/SLL患者的肿瘤负荷推荐TLS预防

2)急性髓性白血病

a.开始静脉滴注之前，所有患者的白细胞计数应低于25×109/升。治疗前可能需要进行细胞减灭术。

b.首次服用维奈克拉片(Venetoclax)之前，为所有患者提供预防措施，包括充足的水化和抗高尿酸血症药物，并在上升期继续服用。

c.开始维奈克拉片(Venetoclax)治疗前，评估血液化学(钾、尿酸、磷、钙和肌酐)并纠正已存在的异常。

d.在给药前、增加剂量期间每次新给药后6至8小时以及达到最终剂量后24小时监测TLS的血液化学性质。

e.对于存在TLS风险因素的患者(如循环原始细胞、白血病累及骨髓的高负荷、预处理乳酸脱氢酶[LDH]水平升高或肾功能降低)，考虑采取额外措施，包括增加实验室监测和减少维奈克拉片(Venetoclax)起始剂量。

5、不良反应剂量调整

1)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

下表提供了针对不良反应的维奈克拉片(Venetoclax)建议剂量修改量和针对不良反应的维奈克拉片(Venetoclax)建议剂量减少量。

对于在剂量递增阶段中断时间超过1周或在完成递增后超过2周的患者，重新评估TLS的风险，以确定是否有必要以减少的剂量重新开始(例如，剂量递增时间表的所有或某些水平)。

表:针对CLL/SLL不良反应的推荐维奈克拉片(Venetoclax)剂量调整^a

表:针对CLL/SLL中维奈克拉片(Venetoclax)的不良反应建议减少剂量

2)急性髓性白血病

通过血细胞减少症的消退，频繁监测血细胞计数。血细胞减少症的剂量调整和中断取决于缓解状况。下表列出了维奈克拉片(Venetoclax)对不良反应的剂量调整。

表:针对AML不良反应的推荐维奈克拉片(Venetoclax)剂量调整

6、药物相互作用的剂量调整

1)强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂

下表描述了在升高期开始、期间或之后，基于与强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂合用的维奈克拉片(Venetoclax)禁忌症或剂量调整。

停用强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂2至3天后，恢复联合用药前的维奈克拉片(Venetoclax)剂量。

表:与CYP3A和P-gp抑制剂的潜在维奈克拉片(Venetoclax)相互作用的管理

7、重度肝功能损害患者的剂量调整

对于严重肝功能损害的患者，将每日一次的维奈克拉片(Venetoclax)剂量减少50%(Child-Pugh C)；更密切地监测这些患者的不良反应。

8、管理

指导患者以下事项:

1)随餐服用维奈克拉片(Venetoclax)，并饮水。

2)每天大约在同一时间服用维奈克拉片(Venetoclax)。

3)吞下整个维奈克拉片(Venetoclax)药片。吞咽前不要咀嚼、压碎或打碎药片。

维奈克拉片(Venetoclax)的推荐剂量可以使用任何经批准的片剂剂型(例如，根据需要，患者可以服用2×50毫克片剂或10×10毫克片剂，而不是1×100毫克片剂)。

如果患者在通常服用维奈克拉片(Venetoclax)的8小时内错过了该剂量，则指导患者尽快服用错过的剂量，并恢复正常的每日给药计划。如果患者错过给药时间超过8小时，则指导患者不要服用错过的剂量，并在第二天恢复通常的给药计划。

如果患者在给药后呕吐，则指示患者当天不要服用额外剂量，并在通常时间服用下一个处方剂量。

1、低钙血症（16％至87％），高血糖症（67％），高钾血症（17％至59％）

2、血清天冬氨酸转氨酶升高（53％），血清白蛋白降低（49％），低磷血症（45％）

3、腹泻（43％），恶心（42％），低钠血症（40％），上呼吸道感染（36％）

4、疲劳（32％），肌肉骨骼疼痛（29％），高磷血症（ 14％），腹痛（18％）

5、便秘（16％），呕吐（16％），粘膜炎（13％）

6、肿瘤溶解综合征（2至3周提升阶段：13％；5周提升阶段：2％），关节痛（12％）

7、咳嗽（22％），肺炎（14％），呼吸困难（13％），下呼吸道感染（11％）

8、水肿（22％）发烧（18％）皮疹（18％）头痛（18％），头晕（14％），高尿酸血症（10％）

9、不良反应3-4级：

1）白细胞减少症（89％; 3/4级：42％; 4级：11％）

2）中性粒细胞减少症（50％至87％;≥3级：45％至63％; 4级：33％）

3）淋巴细胞减少（11％至74％；≥3级：7％至40％；4级：9％）

4）贫血（33％至71％；≥3级：18％至26％）

5）血小板减少症（29％至64％ ；≥3级：20％至31％；4级：15％）

1、肿瘤溶解综合征

接受维奈克拉片(Venetoclax)治疗的患者发生了肿瘤溶解综合征(TLS)，包括致死事件和需要透析的肾衰竭。

维奈克拉片(Venetoclax)可导致肿瘤快速缩小，因此在开始时、所有患者的上升期以及CLL/SLL患者中断给药后的重新开始期间对TLS构成风险。与需要及时管理的TLS一致的血液化学变化最早可能在第一次服用维奈克拉片(Venetoclax)后6至8小时内以及每次剂量增加时发生。单次服用20毫克剂量的维奈克拉片(Venetoclax)后，曾有发生TLS(TLS)的报告，包括出现致死病例。

在遵循当前(5周)剂量递增和TLS预防和监测措施的CLL/SLL患者中，维奈克拉片(Venetoclax)CLL/SLL单药治疗试验中的TLS发生率为2%。TLS的发生率与维奈克拉片(Venetoclax)联合奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗治疗的发生率保持一致。在CLL/SLL患者中，随着2至3周剂量的增加和更高的起始剂量，TLS发生率为13%，包括死亡和肾衰竭。

在遵循当前3天强化给药方案及TLS预防和监测措施的AML患者中，接受文克莱XTA联合阿扎胞苷(VIALE-A)治疗的患者TLS发生率为1.1%。在遵循4天强化给药方案和TLS预防及监测措施的AML患者中，TLS发生率为5.6%，包括接受静脉注射XTA联合低剂量阿糖胞苷(VIALE-C)治疗的患者的死亡和肾衰竭。

TLS的风险是一个基于多种因素的连续统一体，尤其是肾功能降低、肿瘤负荷和恶性肿瘤类型。脾肿大也可能增加CLL/SLL患者发生TLS的风险。

评估所有患者的风险，并提供适当的TLS预防措施，包括水化和抗高尿酸血症。监测血液化学成分并及时处理异常情况。随着总体风险的增加，采取更强化的措施(静脉补液、频繁监测、住院治疗)。如果需要，中断给药；重新开始维奈克拉片(Venetoclax)治疗时，请遵循剂量修改指南。维奈克拉片(Venetoclax)与P-gp抑制剂或强或中度CYP3A抑制剂同时使用会增加维奈克拉片(Venetoclax)的暴露量，这可能会增加维奈克拉片(Venetoclax)起始阶段和升速阶段发生TLS的风险。对于CLL/SLL患者，禁止在开始时和5周的加速期将维奈克拉片(Venetoclax)与强效CYP3A抑制剂联合用药。对于AML患者，在开始与强效CYP3A抑制剂联合用药时以及在3天或4天的加速期，应减少维奈克拉片(Venetoclax)的剂量。对于CLL/SLL病或AML患者，当与中度CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂联合用药时，应减少维奈克拉片(Venetoclax)的剂量。

2、嗜中性白血球减少症

在CLL病患者中，当联合使用文克莱XTA和单一疗法治疗时，63%至64%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症，31%至33%的患者出现4级中性粒细胞减少症。4%至6%的患者出现发热性中性粒细胞减少。

在AML患者中，95%至100%接受维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗的患者的基线中性粒细胞计数恶化。

中性粒细胞减少症可随后续周期复发。

在整个治疗期间监测全血细胞计数。对于严重中性粒细胞减少症的维奈克拉片(Venetoclax)中断给药和恢复给药。考虑支持性措施，包括抗菌药物和生长因子(如G-CSF)。

3、感染

使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗的患者发生了致命性和严重的感染，如肺炎和脓毒症。

监测患者感染的体征和症状，并及时治疗。对于3级和4级感染，停用维奈克拉片(Venetoclax)，直至解决。

4、免疫接种

在使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗之前、期间或之后，请勿给予减毒活疫苗，直至B细胞恢复。尚未研究在维奈克拉片(Venetoclax)治疗期间或之后使用减毒活疫苗免疫的安全性和有效性。建议患者接种疫苗可能效果不佳。

5、胚胎-胎儿毒性

根据在动物中的发现及其作用机制，当对孕妇给药时，维奈克拉片(Venetoclax)可能会对胚胎-胎儿造成伤害。在一项在动物中进行的胚胎-胎儿研究中，以与在患者中观察到的剂量(每日400毫克)相当的暴露量向妊娠动物给药静脉曲塞，导致胚胎着床后丢失和胎仔重量下降。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗期间和最后一次给药后30天内使用有效避孕方法。

6、在硼替佐米和地塞米松中加入维奈克拉片(Venetoclax)后，多发性骨髓瘤患者的死亡率增加

在一项针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的随机试验（BELLINI；NCT02755597）中，在硼替佐米加地塞米松的基础上加用维奈克拉片(Venetoclax)（维奈克拉片(Venetoclax)并不适用）会导致死亡率升高。在对照临床试验之外，不建议使用维奈克拉片(Venetoclax)联合硼替佐米加地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。