康奈非尼联合用药优势及治疗结直肠癌的临床疗效

作用机制

康奈非尼(Encorafenib，Braftovi，恩考芬尼，康奈非尼)是一种靶向BRAF V600E、野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂，其中BRAF基因的突变可产生组成型活化的BRAF激酶，刺激肿瘤细胞生成，康奈芬尼能够抑制BRAF V600 E表达，以及减缓发生D、K突变的肿瘤细胞系的体外生长。此外，该药还可结合其他体外激酶，并在临床可实现的浓度(≤0.9μM)下显著减少配体与这些激酶的结合。在BRAF V600E突变的小鼠模型中，康奈芬尼诱导的肿瘤消退与RAF/MEK / ERK通路抑制相关。

联合用药存在优势

康奈芬尼联合比美替尼可靶向靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两种不同的激酶，与单独使用任何一种药物相比，二者联合用药，在体外BRAF突变阳性细胞系中具有更强的抗增殖活性。在小鼠BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植研究中，也发现其抗肿瘤活性更佳，还可延缓耐药性的发生，在BRAF-突变的结直肠癌中，egfr介导的MAPK通路激活的诱导已被确定为BRAF抑制剂发生耐药的机制之一，并且小鼠模型中已证实，BRAF抑制剂和靶向EGFR的药物联合使用能够克服此项耐药机制。

治疗结直肠癌改善了患者生存

在一项Kopetz等人开展的III期临床试验中，共纳入了665例BRAF V600E突变的既往接受过1-2中治疗方案后疾病进展的转移性结直肠癌患者，所有患者随机分为三组，三联治疗组予以康奈芬尼、比美替尼和西妥昔单抗治疗，二联治疗组接受康奈芬尼联合西妥昔单抗治疗，对照组选择西妥昔单抗和伊立替康或西妥昔单抗和FOLFIRI(叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)联合治疗。该试验的主要终点为三联治疗组与对照组的总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)的比较，次要终点是二联治疗组与对照组总生存期的比较。

试验结果

三联治疗组的中位总生存期(mOS)和ORR为9.0个月和26% ，二联治疗组的mOS为8.4个月，对照组的mOS和ORR仅为5.4个月和2% 。三联治疗组3级及以上不良事件发生率为58%，二联治疗组为50%，对照组为61%。

在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者中，与标准治疗相比，康奈芬尼、西妥昔单抗和比美替尼联合治疗的OS显著延长，获得了更高的ORR。

增加阿培利司可改善耐药性

一项Ib期试验探索了54例BRAF突变的转移性结直肠癌患者在康奈芬尼和西妥昔单抗联合治疗的基础上，增加PI3K抑制剂阿培利司以克服对BRAF抑制剂的耐药性效果。对照组(26例)患者接受康奈芬尼西妥昔单抗治疗，实验组(28例)接受康奈芬尼、西妥昔单抗和阿培利司三联治疗。对照组3例患者出现了剂量限制毒性(DLT )，包含关节痛、呕吐和纠正的QT间期延长，2例实验组患者出现了DLT，为急性肾衰竭和间质性肺炎。对照组ORR为19 %, 实验组为18%,中位PFS分别为3.7和4.2个月，研究表明在康奈芬尼和西妥昔单抗联合治疗的基础上，增加阿培利司的耐药性得到改善。

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