康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)

康奈非尼的用法用量可能因患者的年龄、体重、肝肾功能、疾病严重程度及合并用药等因素而有所不同。了解这些信息有助于医生为患者制定个性化的治疗方案。

1、患者选择

不可切除或转移性黑色素瘤（BRAF V600E或V600K突变阳性）

在开始康奈非尼治疗前，必须通过基因检测确认患者的肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。康奈非尼的疗效高度依赖于这些特定类型的BRAF基因突变。

转移性结直肠癌（CRC，BRAF V600E突变阳性）

在启动康奈非尼治疗之前，需要确认患者的肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。CRC中BRAF V600E突变的存在可能预示着更差的预后和对传统化疗药物的低敏感性，针对这种特定突变的靶向治疗显得尤为重要。

转移性非小细胞肺癌（BRAF V600E突变阳性）：

对于这种癌症类型，虽然BRAF突变不如在黑色素瘤或CRC中常见，但确认BRAF V600E突变对于选择康奈非尼治疗同样至关重要。对于非小细胞肺癌患者，除了肿瘤组织外，血浆标本中的BRAF V600E突变检测也可能被接受为治疗前的确认手段。

2、BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以及BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌的推荐剂量(非小细胞肺癌)

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的推荐剂量为450毫克，每日一次，口服。与比美替尼联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果停用比美替尼，应将康奈非尼的剂量降至300毫克（四粒75毫克胶囊），每日一次，直至恢复使用比美替尼。

3、BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)的推荐剂量

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的推荐剂量为300毫克，每日一次，口服。与西妥昔单抗联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4、管理

康奈非尼可与食物同服或不同服，食物不影响其吸收。请勿在下次给药后12小时内补服。如果给药后出现呕吐，不应再服用当前剂量，但应继续服用下一预定剂量。

5、不良反应剂量调整

1)BRAF V600E或V600K突变阳性的黑色素瘤和非小细胞肺癌

在治疗过程中，如果患者出现不良反应，特别是与联合用药相关的毒性反应，可能需要根据具体情况调整剂量或暂停用药。对于BRAF V600E或V600K突变阳性的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者，如果停用比美替尼，应相应调整康奈非尼的剂量，以减轻可能的不良反应并维持治疗效果。

与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)相关的不良反应的剂量减少情况见下表。

表:因不良反应而建议减少康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的剂量-黑色素瘤或非小细胞肺癌

2)BRAF V600E 基因突变阳性的转移性结直肠癌 (CRC)

如果停用西妥昔单抗，则停用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)。

与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)相关的不良反应的剂量减少情况见下表。

表:因不良反应而建议减少康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的剂量-转移性结直肠癌

3)BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤，BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)，或BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌

与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)相关的不良反应的剂量调整见下表。

表:康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)不良反应建议剂量调整

a 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI ctae)第4.03版。

b 对于新的原发性皮肤恶性肿瘤，当与比美替尼或西妥昔单抗联合用药时，不建议对康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)进行剂量调整；除葡萄膜炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎以外的眼部事件；间质性肺病/肺炎；肌酸磷酸激酶(CPK)升高；横纹肌溶解症；和静脉血栓栓塞。

有关与每种产品相关的不良反应的剂量调整，请参考比美替尼或西妥昔单抗处方信息(如适用)。

6、与强效或中度CYP3A4抑制剂联合用药的剂量调整

当康奈非尼与强效或中度CYP3A4抑制剂联合使用时，为了避免药物浓度过高，需要调整康奈非尼的剂量。如果必须同时使用强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等），建议将康奈非尼的剂量减少至推荐剂量的50%或更低。对于中度CYP3A4抑制剂（如氟康唑、地尔硫䓬等），也可能需要调整康奈非尼的剂量，但具体减少量可能少于强效抑制剂。

表:与强效或中度CYP3A4抑制剂联合用药时，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的推荐剂量减少量

a 当前日剂量是指基于适应症的康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)建议剂量，或基于表1(黑色素瘤)和表2(CRC)中的给药建议的不良反应减少量。

b 当与强效CYP3A4抑制剂联合用药时，75毫克QD康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)剂量的Encorafenib暴露量预计会高于不含CYP3A4抑制剂时150毫克QD剂量的暴露量，且与不含CYP3A4抑制剂时225毫克QD剂量的暴露量相似。当使用150毫克剂量水平的康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合强效CYP3A4抑制剂时，密切监测患者的不良反应并进行临床判断。

康奈非尼是一种强效的小分子激酶抑制剂，过量使用可能导致严重的不良反应。合理的用法用量有助于减少药物引起的副作用。医生可以根据患者的具体情况调整剂量，以平衡疗效和副作用。

康奈非尼的副作用可能会涉及多个系统和器官，使用过程中需要密切监测患者的身体状况和副作用表现。医生需要根据患者的具体情况及时调整治疗方案，包括药物剂量、用药时间或联合用药方案等，最大程度地减少副作用的发生。

1.严重副作用

新的原发性恶性肿瘤：靶向药物可能刺激其他未受影响的细胞发生突变，导致新的肿瘤形成。

BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进：对于没有BRAF V600E突变的肿瘤，康奈非尼可能不会抑制肿瘤生长，但可能会促进其发展。

心肌病：影响心脏肌肉，可能导致心脏功能下降。

肝毒性：对肝脏造成损害，表现为肝功能异常。

出血：可能增加出血的风险。

葡萄膜炎：眼内炎症，可能影响视力。

QT延长：心电图上的QT间期延长，可能增加心脏骤停的风险。

胚胎-胚儿毒性：孕妇使用可能对胎儿造成损害。

与康奈非尼单一药剂相关的风险：单独使用时可能出现的特定副作用。

联合用药相关风险：与其他药物联合使用时可能增加的副作用风险。

2、康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合用药治疗黑色素瘤时，最常见的副作用包括:乏力、恶心、呕吐、腹痛、关节疼痛或肿胀(关节痛)。

3、康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与西妥昔单抗联合用药治疗结直肠癌时，最常见的副作用包括:疲劳、胃区(腹部)疼痛、恶心、食欲减退、腹泻、关节疼痛或肿胀(关节痛)、痤疮样皮疹、皮疹。

4、康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合用药治疗非小细胞肺癌时，最常见的副作用包括：疲劳、视力模糊、视力丧失或其他视力改变、恶心、便秘、腹泻、气促、肌肉或关节痛、皮疹、呕吐、咳嗽、胃区(腹部)疼痛。

康奈非尼在治疗特定类型癌症时显示出显著疗效，但同时也伴随着一系列潜在的副作用。患者在接受治疗前应充分了解这些风险，并在医生的指导下进行定期监测和评估，以确保治疗的效果。对于出现的任何不适症状，应及时向医生报告并寻求专业建议。

康奈非尼（BRAFTOVI、Encorafenib）是一种靶向治疗药物，在治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤等疾病时，其注意事项对治疗的影响至关重要。

1、新的原发恶性肿瘤

在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到了新的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤，而且康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)也可能发生这种情况。

1)皮肤恶性肿瘤

康奈非尼联合比美替尼的 COLUMBUS试验中，观察到皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）包括角化棘皮瘤（KA）的发生率为2.6%，基底细胞癌的发生率为1.6%。首次出现这些皮肤癌的中位时间为5.8个月。

仅康奈非尼单药治疗报告cuSCC/KA的患者占8%，基底细胞癌占1%，新发原发性黑色素瘤占5%。

在BEACON CRC中，cuSCC/KA的发生率为1.4%，新发原发性黑色素瘤的发生率为1.4%（均在接受康奈非尼联合西妥昔单抗治疗的患者中）。在PHAROS中，cuSCC和皮肤乳头状瘤各占2%（均在接受康奈非尼联合比美替尼治疗的患者中）。

建议在治疗开始前、治疗期间每2个月以及停止治疗后最长6个月内进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估来管理可疑的皮肤病变。对于新的原发性皮肤恶性肿瘤，不建议进行剂量调整。

2)非皮肤恶性肿瘤

康奈非尼可能通过其作用机制（针对BRAF突变）或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤的发展。

应密切监测接受康奈非尼治疗患者的非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。对于确诊的RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，建议停用康奈非尼。

2、BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进

BRAF基因是RAF激酶家族的一员，在MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路中起着关键作用。这个信号通路对于细胞的生长、分化和存活至关重要。在多种肿瘤中，BRAF基因会发生突变，最常见的是V600E和V600K突变，这些突变会导致BRAF激酶持续激活，进而异常激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

对于BRAF野生型肿瘤，即那些没有BRAF V600E或V600K等突变的肿瘤，BRAF抑制剂（如康奈非尼，也被称为BRAFTOVI或Encorafenib）的治疗效果可能并不如预期。

3、心肌症

在COLUMBUS和PHAROS两项研究中，接受康奈非尼联合比美替尼治疗的患者中，分别有7%和11%出现了心肌病的证据，表现为左心室功能障碍伴有症状性或无症状性射血分数（LVEF）降低。在COLUMBUS中，1.6%的患者出现了3级左心室功能障碍；在PHAROS中，这一比例为1%。在COLUMBUS研究中，患者首次出现左心室功能障碍（任何级别）的中位时间为3.6个月，范围从0至21个月。在COLUMBUS中，87%的患者心肌病消退；在PHAROS中，这一比例为82%。

建议在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2至3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于基线射血分数低于50%或低于机构规定的正常下限（LLN）的患者，康奈非尼联合比美替尼的治疗效果尚未确定。对于这类患者及有心血管风险因素的患者，应密切监测。根据不良反应的严重程度，可能需要暂停、减少剂量或永久停用康奈非尼治疗。

4、肝中毒

当康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合给药时，可能发生肝毒性。在COLUMBUS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，丙氨酸转氨酶(ALT)升高3级或4级的发生率为6%，天冬氨酸转氨酶(AST)升高2.6%，碱性磷酸酶升高0.5%。在PHAROS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，AST的肝功能实验室检测出现3级或4级升高的发生率为10%，ALT为9%，碱性磷酸酶为3.2%。

在开始康奈非尼治疗前，对所有患者进行全面的肝脏功能评估，包括肝脏实验室检测（如ALT、AST和碱性磷酸酶等），以建立基线水平。治疗期间，应每月进行一次肝脏实验室检测，以便及时发现任何肝酶水平的异常变化。如果临床情况有变化或患者出现与肝损伤相关的症状（如黄疸、右上腹疼痛、恶心、呕吐等），进行额外的肝脏检测。如果肝酶水平出现轻度升高（1级或2级），可能无需立即调整剂量。对于3级或4级肝酶升高，应根据具体情况采取暂停治疗、减少剂量或永久停用的措施。

5、出血

在COLUMBUS试验中，19%的患者发生出血，其中3.2%为3级或以上严重出血。

BEACON CRC试验同样有19%的患者发生出血，但3级或以上出血的比例为1.9%，略低于COLUMBUS试验，有0.5%的患者发生了致死性消化道出血。

PHAROS试验的出血的发生率为12%，略低于前两个试验。有1%的患者发生了致命性颅内出血，4.1%的患者发生了3级或4级出血。