2022ESMO:多塔利单抗治疗子宫内膜癌的最新研究进展

2021年4月，美国药监局（FDA）加速批准多塔利单抗（Dostarlimab、Jemperli）用于治疗错配修复蛋白缺陷（dMMR）子宫内膜癌，同年8月适应症进一步扩展至错配修复缺陷的复发或晚期实体瘤，今年9月，多塔利单抗再一次在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上大放异彩，本文汇总了在此次大会上，多塔利单抗治疗子宫内膜癌的前沿研究成果。

欧洲肿瘤内科学会大会图

GARNET扩展队列研究:多塔利单抗治疗子宫内膜癌具有持久的抗肿瘤活性,预计3年总生存率超50%

GARNET研究是一项单臂、多中心的开放性I期临床试验，Tinker教授在大会上，发表了该研究中，两个拓展队列A1和A2，即多塔利单抗治疗在铂类药物治疗期间或治疗后进展的，晚期或复发性子宫内膜癌的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：

A1纳入了143例错配修复蛋白缺陷/微卫星高度不稳定性（dMMR/MSI-H）子宫内膜癌患者；

A2纳入了156例错配修复蛋白正常/微卫星稳定性（MMRp/MSS）子宫内膜癌患者。

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A1队列患者的中位随访时间为27.6个月，患者的中位无进展生存期为6个月，预计3年无进展生存率可达到40.1%，而3年总生存率可超过50%。截止报告发表，此队列患者的中位总生存期还未达到，这意味着患者的生存期还在延长。A2队列的中位随访时间为33.0个月，该队列患者的中位无进展生存期为2.7个月，中位总生存期也超一年，达到16.9个月。

GARNET研究A1和A2队列的无进展生存期和总生存期

安全性上，A1和A2队列的不良事件的发生率分别为37.3%和68.9%。

GARNET研究的扩展队列证实，多塔利单抗在dMMR/MSI-H和MMRp/MSS晚期或复发性子宫内膜癌中表现出持久的抗肿瘤活性，达到了预期目的，并且dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者的无进展生存期和总生存期均长于MMRp/MSS子宫内膜癌患者，这表明多塔利单抗治疗dMMR/MSI子宫内膜癌患者比MMRp/MSS子宫内膜癌患者的疗效要好。

GARNET研究事后分析：多塔利单抗的疗效不受子宫内膜癌分子亚型的影响

而Oaknin教授则对GARNET研究进行了事后分析，探索了接受多塔利单抗单药治疗，不同亚型的子宫内膜癌患者疾病缓解情况是否存在差异。

在GARNET研究分组的基础上，将A组患者划分为TP53突变、TP53野生、雌激素受体（ER）阳性和阴性，以及雌激素受体状态未知这五个亚型；A2组则分为TP53突变、无特殊分子特征（NSMP）伴雌激素受体（ER）阳性、阴性、状态未知这六个亚型。

GARNET研究各分子亚型的子宫内膜癌患者的客观缓解率

研究发现，以上所述分子亚型的患者，其客观缓解率（ORR）和该分子亚型所在组的总体客观缓解率基本一致，并且不受雌激素受体状态的影响，这意味着无论分子亚型如何，多塔利单抗都能有效治疗子宫内膜癌。此外，研究数据还证实，TP53突变或ER表达存在差异，无需更改治疗方法。

GARNET研究第三次中期分析:多塔利单抗治疗多种dMMR实体瘤表现出持久的抗肿瘤活性

随后，André教授在前两位教授发言的基础上，阐述了GARNET研究的第三次中期分析结果，评估了在铂类药物治疗期间或之后发生进展的晚期或复发性dMMR实体瘤患者（包括子宫内膜癌、胃肠道及其他部位肿瘤），接受多塔利单抗治疗的的无进展生存期和总生存期，这是继多塔利单抗治疗子宫内膜癌，适应症的进一步拓展。

中位随访27.7个月后，356例dMMR实体瘤患者的中位无进展生存期为6.9个月，预计3年后无进展生存率为39.7%，未达到中位总生存期，并且预计3年后总生存率为55.9%，和dMMR子宫内膜癌患者的基本一致。

GARNET研究第三次中期分析实体瘤患者的无进展生存期和总生存期

第三次中期分析显示，多塔利单抗治疗dMMR实体瘤，同样表现出持久的抗肿瘤活性和良好的无进展生存期和总生存期，这预示着多塔利单抗有望在多种类型的dMMR肿瘤中进一步推广，造福更多的患者。

法国描述性分析:多塔利单抗可作为dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者的替代治疗药物

欧洲药监局（EMA）最早于2021年4月批准多塔利单抗上市，而早在2020年10月，法国卫生监管部门就已临时授权部分医院使用（ATU）多塔利单抗，Rodrigues教授在此次欧洲肿瘤内科学会上，公布了这部分法国患者的描述性分析结果。

在此项描述分析中，59家法国医院在8个月内，纳入了80例既往接受过铂类药物治疗的dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者接受多塔利单抗治疗，大多数患者（87%）复发时，FIGO分期为IV期，13%为III期，86%的患者发生转移。再开始多塔利单抗治疗前，患者接受的治疗所占比例（如下图表）：

所有患者在多塔利单抗治疗前，接受其他治疗的比例

这些治疗的中位持续时间为16.1个月，随后予以多塔利单抗治疗未发现新的不良事件，安全性较好。

这项分析发现，在铂类药物治疗后，其他治疗的效果和治疗时间不能持续太久，亟需新的药物或治疗方法打破这层壁垒，而多塔利单抗为其他治疗无效的复发性或晚期dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者提供了一种新的替代方案。

多塔利单抗治疗多种实体瘤初见成效,作为免疫治疗未来可期

这次大会公布的多塔利单抗治疗子宫内膜癌的研究，进一步验证了该药可改善患者的生存，延缓疾病的进展，作为新款程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，多塔利单抗本着“初生牛犊不怕虎”的精神，不仅在子宫内膜癌治疗中大显神威，更是在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，创造了使12例II期或III期直肠腺癌患者，在六个月内全部获得临床缓解的传奇，使这些患者摆脱了癌症的折磨。不仅如此，多塔利单抗在晚期或复发性非小细胞肺癌患者中，也显示出良好的疗效和安全性^[8]。

目前，该药还没有在国内获批上市，相信未来会有更多研究去发掘多塔利单抗的治疗价值，是不是实体瘤“万能药”，将在抗癌征途上见分晓！

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