阿昔替尼+帕博利珠单抗治疗肾癌能活多久？生存期显著提高

1.肾癌

肾主储藏，是人的精神之源。尤其是随着年纪的增长，肾的功能会越来越重要，它不仅可以调节人体内的水液代谢，而且还可以促进细胞生长，以及调节血压。一旦被确诊为肾癌，那将会带来极大的痛苦，甚至是生命的终结。

肾细胞癌（RCC），来源于肾小管上皮的肿瘤，其发病率高达80%-90%。病理类型主要有透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌和集合管癌等，以透明细胞癌最多见，其次是乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌，集合管癌等。

（肾细胞癌 病理切片图片来自百度百科）

2.药物简介

阿昔替尼（Axitinib）是首个应用于临床的晚期肾癌病人的靶向药，是一种新型的多靶点抑制剂，可有效抑制肿瘤新生血管，延缓肿瘤生长及疾病进展，是中、晚期肾癌的二线治疗药物。2012年被美国 FDA批准，2015年阿昔替尼（英立达）被中国 FDA批准。

阿昔替尼商品图，药队长现货供应

3.药理机制

酪氨酸激酶（Tyrosine kinase, TKI）是一类重要的肿瘤信号来源，可以通过抑制剂的使用而起到抑制肿瘤细胞的作用。阿昔替尼作为一种多靶点抑制剂，它对VEGFR-1、VEGFR-3等有明显的抑制作用，能够有效地抑制酪氨酸激酶的活性以及血管内皮细胞的生长和生存，从而达到抑制肿瘤细胞的作用，最终起到治疗肾癌的效果。体外实验和动物实验均证实阿昔替尼对血管内皮细胞的生长和生存有明显的抑制作用，同时对荷瘤小鼠VEGFR-2蛋白也有明显的抑制作用。此外，阿昔替尼还可以抑制其他信号通路，从而调节肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程，促进肿瘤细胞的死亡。因此，阿昔替尼被广泛应用于临床上治疗肿瘤。

4.帕博利珠单抗（pembrolizumab）与阿昔替尼的联用疗效

目前为止，帕博利珠单抗（pembrolizumab）与阿昔替尼的联用是临床上最常用的一种治疗方法。2018年3 月柳叶刀(The Lancet)杂志的一篇文章证实了帕博利珠单抗（K药，可瑞达）与阿昔替尼联用在晚期肾细胞癌患者中的疗效。正在进行的一项开放标签的1b期试验，将阿昔替尼与帕博利珠单抗联用于初治转移性肾细胞癌患者。

主要终点是研究者在剂量发现阶段的前两个治疗周期（6周）评估剂量限制性毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的2期剂量。剂量限制性毒性分为以下任何一种：4级中性粒细胞减少或血小板减少，3级或更严重的中性粒细胞减少感染或血小板减少伴出血，或发热性中性粒细胞减少;非血液学 3 级或更严重的毒性;由于在 6 周的剂量限制性毒性观察期内发生与治疗相关的毒性，并且归因于一种或两种研究药物，无法完成至少 75% 的阿昔替尼剂量或两次帕博利珠单抗输注。次要终点是不良事件、实验室异常、生命体征、PD-L1生物标志物状态、药代动力学、免疫原性（抗药物抗体）、血清和全血生物标志物以及抗肿瘤活性。

在中位随访20.4个月（IQR 19.1–21.7）时，38例（73%;95%CI 59.0–84.4）患者对治疗有客观反应：4例（8%）患者完全缓解和 34 （65%） 有部分缓解8例（15%）患者病情稳定，超过90%的患者（图中代表的51名患者中的48名[94%]）经历了一定程度的肿瘤缩小。在24名低危患者中观察到18例（75%），在26例中危或低危患者中观察到18例（69%）有反应。除一例病例外，疾病进展后继续治疗的特征是疾病稳定或缓慢持续进展，而不是消退在应答者（n=38）中，中位缓解时间为2.8个月（IQR 2.7-3.9），肿瘤缓解的中位持续时间为18.6个月（95%CI 15.1-未达到）。

如下图所示，

数据为：

 n （%） 或 n （%;95% 置信区间）。

*疾病稳定或部分缓解未得到证实，或无随访扫描。

†客观缓解定义为根据实体瘤反应评估标准（1.1版）定义确认完全缓解或确认部分缓解的患者比例，相对于可评估反应人群的比例。确认的应答是在初始记录或应答后至少4周内重复肿瘤评估的应答。否则，在客观反应评估中，患者被计为无应答者。

联用的疗效是远远超过阿昔替尼或PD-1途径抑制剂单药治疗的。其中，达到客观缓解的患者比例为73%，8%的患者完全缓解，超过90%的患者肿瘤缩小，只有两名患者没有肿瘤缩小或疾病稳定，中位无进展生存期超过20个月。在肾细胞癌患者中，这比两项一线试验中报告的阿昔替尼单药治疗的中位无进展生存期10-15个月更长。

总之，该试验表明，阿昔替尼和帕博利珠单抗的联合治疗在初治晚期肾细胞癌患者中是安全和可耐受的，并且还表现出前所未有的抗肿瘤活性。未来的研究应侧重于研究阿昔替尼和帕博利珠单抗的潜在协同作用的机制，以及仅免疫治疗方法（包括组合）富含适当的生物标志物，然后进行VEGFR TKI挽救，是否可能产生更持久的非治疗反应，或者给予VEGFR TKI单药治疗后PD-1和PD-L1通路阻断是否可能产生更好或同等的结果。

FDA药物评价和研究中心的血液学和肿瘤学药品办公室主任RichardPazdur博士指出：“这是自2005年以来获准的第7种治疗转移性或晚期肾细胞癌的药物。总的说来，这段时间药物开发的空前水平已大大改变了转移性肾细胞癌的治疗范式，并为患者提供了多种治疗选择。”

（FDA药物评价和研究中心的血液学和肿瘤学药品办公室主任RichardPazdur博士,图片来自Google）

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