抗癫痫“利器”喜保宁（Vigabatrin、Sabril）说明书全解析：作用、用法、副作用全知晓

　　喜保宁是由法国赛诺菲公司精心研制的一款药物，在抗癫痫治疗领域占据着重要地位。它主要聚焦于两类特殊患者群体：一方面，针对2岁及以上患有难治性复杂部分性癫痫发作的成人和儿童，这类患者的癫痫发作情况复杂，常规治疗往往难以有效控制，而喜保宁为他们开辟了新的治疗路径;另一方面，对于1个月至2岁患有婴儿痉挛的儿童患者，婴儿痉挛病情凶险、治疗难度颇高，喜保宁则能有效应对这一棘手难题。凭借独特的作用机制，喜保宁在控制癫痫发作、改善患者症状方面发挥着关键作用，为众多癫痫患者及其家庭带来了新的希望曙光。

　　喜保宁适应症

　　难治性复杂部分性发作(CPS)

　　喜保宁可作为2岁及以上成人和儿童患者的辅助治疗药物，用于治疗对多种其他治疗方式反应不佳的难治性复杂部分性发作。不过，只有在其潜在获益大于视力丧失风险时才会使用，且它并非复杂部分性发作的一线治疗药物。

　　婴儿痉挛症(IS)

　　喜保宁适用于作为1个月至2岁婴儿痉挛症患儿的单药治疗药物，同样仅在其潜在获益大于视力丧失风险时使用。

　　喜保宁用法用量

　　重要给药与用药说明

　　剂量：应采用与临床目标相契合的最低喜保宁剂量和最短用药时长。喜保宁的给药方案需依据适应症、年龄组、体重以及剂型(片剂或口服溶液)来确定。对于肾功能损害患者，必须调整剂量。值得注意的是，监测喜保宁血浆浓度对优化治疗效果并无帮助。

　　喜保宁不良反应

　　难治性复杂部分性发作

　　在对照研究中，常见的不良反应(发生率较安慰剂组高≥5%)如下：

　　成人：视物模糊、嗜睡、头晕、协调障碍、震颤、疲劳。

　　儿童患者(3 - 16岁)：体重增加。

　　婴儿痉挛症(发生率>5%且高于安慰剂组)

　　嗜睡、支气管炎、耳部感染、急性中耳炎。

　　喜保宁禁忌症

　　目前尚不明确。

　　喜保宁注意事项

　　永久性视力丧失

　　喜保宁可能引发永久性双侧向心性视野缩窄，严重时甚至会造成功能障碍的管状视野。部分病例中，还可能损伤中心视网膜，导致视力下降。视力丧失的发病时间难以预测，可能在开始治疗后数周内出现，也可能在治疗开始后的任何时间发生，甚至在用药数月或数年后才显现。在视力丧失发展至严重程度前，患者或护理者通常难以察觉相关症状，即便是较轻度的视力丧失，也可能对功能产生不良影响。而且，视力丧失的风险会随着剂量增加和累积暴露量增加而升高，目前尚无已知剂量或暴露量可完全规避该风险。因此，建议在基线时(开始使用喜保宁后不迟于4周)、治疗期间至少每3个月，以及停药后约3 - 6个月进行视力评估。一旦确认因喜保宁导致视力丧失，该损伤通常不可逆转，即使频繁监测，仍可能有部分患者出现严重视力丧失。若证实存在视力丧失，需权衡继续治疗的获益与风险，考虑停用本品。只要使用喜保宁，新发或加重视力丧失的风险就持续存在，即使停用，视力丧失仍有可能进一步恶化。对于难治性复杂部分性发作患者，若开始治疗后3个月内未显示显著临床获益;对于婴儿痉挛症患者，若开始治疗后2 - 4周内未显示显著临床获益，或在更早时间明确观察到治疗失败，均应停用喜保宁，并定期重新评估患者对喜保宁的应答情况及继续用药的必要性。喜保宁不应用于已存在其他类型不可逆视力丧失或此类风险较高的患者，除非治疗获益明确大于风险;也不应与其他可能导致严重眼部不良反应(如视网膜病变或青光眼)的药物联用，除非治疗获益明确大于风险。

　　喜保宁风险评估与降低策略(REMS)项目

　　鉴于存在永久性视力丧失风险，喜保宁仅可通过名为“喜保宁REMS项目”(Vigabatrin REMS Program)的限制性分销项目获取。该项目主要要求包括：处方医师必须注册加入该项目并获得认证，需向患者告知视力丧失风险及定期视力监测的必要性，并向灵北公司(Lundbeck)报告所有疑似视力丧失的事件;患者必须注册加入该项目;药房必须获得认证，且仅可向经授权使用喜保宁的患者调配药品。

　　婴儿中的磁共振成像(MRI)异常

　　部分接受喜保宁治疗的婴儿会出现特征性的MRI信号异常，表现为T2加权信号增高及弥散受限，且呈对称性分布，累及丘脑、基底节、脑干及小脑。在妊娠晚期、新生期及幼年期暴露于喜保宁的大鼠中，观察到神经毒性(脑组织病理学异常及神经行为异常);在幼年期暴露于喜保宁的犬中，观察到脑组织病理学改变。不过，这些发现与接受喜保宁治疗婴儿痉挛症的婴儿中观察到的MRI异常之间的关联尚不明确。在6岁及以下患者中观察到的特定信号异常模式，未在接受喜保宁治疗的年长儿童及成人患者中出现。在一项针对3岁及以上难治性复杂部分性发作(CPS)患者的前瞻性临床试验(n = 656)中，对MRI图像进行盲法评估后发现，喜保宁治疗组与安慰剂组在MRI信号异常的解剖分布或发生率上无差异。在上市后监测中，也有6岁及以下难治性CPS患儿出现MRI异常的报告。对于接受喜保宁治疗的成人患者，无需常规进行MRI监测，因为尚无证据表明喜保宁会导致该人群出现MRI异常。

　　神经毒性

　　在接受喜保宁治疗婴儿痉挛症的婴儿尸检中，发现髓鞘内水肿(IME)。部分接受喜保宁治疗婴儿痉挛症(IS)的婴儿也出现特征性的MRI信号异常。针对喜保宁对成人癫痫患者MRI及诱发电位(EP)影响的研究，未发现明确异常。

　　自杀行为与意念

　　包括喜保宁在内的抗癫痫药物(AEDs)，无论用于何种适应症，都会增加患者出现自杀意念或行为的风险。接受任何抗癫痫药物治疗的患者，都应监测是否出现抑郁症新发或加重、自杀意念或行为，以及/或情绪或行为的任何异常改变。医师在考虑处方喜保宁或其他抗癫痫药物时，必须权衡自杀意念或行为的风险与未治疗疾病的风险。癫痫及其他许多需要使用抗癫痫药物治疗的疾病本身就与发病率、死亡率升高及自杀意念和行为风险增加相关。若治疗期间出现自杀意念或行为，处方医师需考虑这些症状在特定患者中是否可能与所治疗的疾病相关。应告知患者、其护理者及家属，抗癫痫药物会增加自杀意念和行为的风险，并建议他们警惕抑郁症体征和症状的新发或加重、情绪或行为的任何异常改变，或自杀意念、行为或自我伤害想法的出现，如发现相关担忧行为，应立即报告医疗服务提供者。

　　抗癫痫药物(AEDs)的停用

　　与所有抗癫痫药物相同，喜保宁应逐渐停用。但如果因严重不良反应而需停药，可考虑快速停药。应告知患者及护理者，不得突然停用喜保宁治疗。在针对成人复杂部分性发作的对照临床研究中，停用喜保宁时，需每周减少1000mg/天的日剂量，直至完全停药;在针对儿童复杂部分性发作的对照研究中，停用喜保宁时，需每周减少1/3日剂量，持续3周后完全停药;在针对婴儿痉挛症患者的对照临床研究中，停用喜保宁时，需以每3 - 4天减少25 - 50mg/kg日剂量的速度逐渐减量。

　　贫血

　　在针对成人和儿童患者的对照及开放性癫痫试验中，3例喜保宁治疗患者(0.06%，3/4855)因贫血停药;2例喜保宁治疗患者出现不明原因的血红蛋白降至8g/dL以下和/或血细胞比容降至24%以下。

　　嗜睡与疲劳

　　喜保宁可引起嗜睡和疲劳。应告知患者，在了解喜保宁对自身执行此类活动能力的影响前，不得驾驶汽车或操作其他复杂机械。

　　周围神经病变

　　喜保宁可引起成人周围神经病变症状。儿童临床试验未设计用于评估周围神经病变症状，但根据儿童对照研究的汇总数据，接受喜保宁治疗的儿童患者与安慰剂组患者的症状发生率相似。目前尚无充分证据确定这些体征和症状的出现是否与喜保宁治疗持续时间、累积剂量相关，或停用喜保宁后周围神经病变是否可完全逆转。

　　体重增加

　　喜保宁可导致成人和儿童患者体重增加。其相关体重增加的长期影响尚不明确，且体重增加与水肿的发生无关。

　　水肿

　　喜保宁可引起成人水肿。儿童临床试验未设计用于评估水肿，但根据儿童对照研究的汇总数据，接受喜保宁治疗的儿童患者与安慰剂组患者的水肿发生率相似。

　　喜保宁特殊人群用药

　　妊娠期

　　目前尚无充分数据明确妊娠期女性使用喜保宁的发育风险。来自病例报告和队列研究的有限数据(涉及妊娠期女性使用喜保宁)，尚未证实本品与重大出生缺陷、流产或母婴不良结局存在药物相关性风险。但基于动物数据，妊娠期女性使用喜保宁可能对胎儿造成伤害。

　　哺乳期

　　喜保宁可分泌至人类乳汁中。目前尚不明确喜保宁对母乳喂养婴儿及乳汁分泌的影响。由于哺乳婴儿可能因喜保宁面临严重不良反应风险，不建议母乳喂养。若哺乳婴儿暴露于喜保宁，需密切观察其是否出现潜在不良反应。

　　儿科用药

　　喜保宁作为辅助治疗药物用于2 - 16岁儿童难治性复杂部分性发作的安全性和有效性已确立，其依据包括：针对3 - 16岁患者的三项双盲、安慰剂对照研究、针对成人患者的充分且对照良好的研究、来自2岁及以上患者的药代动力学数据，以及2岁患者的额外安全性信息。该人群的给药推荐因年龄组而异，且基于体重计算，该儿科人群的不良反应与成人人群相似。喜保宁作为单药治疗药物用于1个月至2岁婴儿痉挛症患儿的安全性和有效性已确立。喜保宁作为辅助治疗药物用于2岁以下儿童难治性复杂部分性发作，以及作为单药治疗药物用于1个月以下婴儿痉挛症的安全性和有效性尚未确立。

　　老年用药

　　喜保宁的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定该人群与年轻患者的应答是否存在差异。已知喜保宁主要通过肾脏排泄，肾功能损害患者发生本品毒性反应的风险可能更高。由于老年患者更可能出现肾功能下降，因此选择剂量时需谨慎，且监测肾功能可能具有一定意义。

　　肾功能损害

　　对于轻度(肌酐清除率>50至80mL/min)、中度(肌酐清除率>30至50mL/min)和重度(肌酐清除率>10至30mL/min)肾功能损害的2岁及以上儿童患者和成人患者，需调整剂量(包括以较低剂量开始治疗)。

　　喜保宁药物相互作用

　　抗癫痫药物

　　苯妥英(Phenytoin)：尽管通常无需常规调整苯妥英剂量，但由于喜保宁可能导致苯妥英总血浆浓度中度降低，若存在临床指征，应考虑调整苯妥英剂量。

　　氯硝西泮(Clonazepam)：喜保宁可能使氯硝西泮的血药峰浓度(Cmax)中度升高，进而增加氯硝西泮相关不良反应的发生风险。

　　其他抗癫痫药物(AEDs)：喜保宁与苯巴比妥(phenobarbital)或丙戊酸钠(sodium valproate)之间无具有临床意义的药代动力学相互作用。基于群体药代动力学研究，卡马西平(carbamazepine)、氯氮䓬(clorazepate)、扑米酮(primidone)和丙戊酸钠对喜保宁的血浆浓度无影响。

　　口服避孕药

　　喜保宁对甾体类口服避孕药的疗效几乎无影响。

　　药物与实验室检查的相互作用

　　喜保宁可使高达90%患者的血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性降低，部分患者的这些酶活性甚至会降至检测不到的水平。由于喜保宁对ALT和AST活性的抑制作用，可能导致无法利用这些标志物(尤其是ALT)检测早期肝损伤。喜保宁可能使尿液中氨基酸含量升高，这可能导致某些罕见遗传性代谢疾病(如α - 氨基己二酸尿症)的检测出现假阳性结果。

　　喜保宁药物过量

　　药物过量的体征、症状与实验室检查结果

　　在临床试验和上市后监测中，已报告确认和/或疑似喜保宁过量病例。尚无喜保宁过量导致死亡的报告。已报告的喜保宁过量摄入量范围为3g至90g，但大多数在7.5g至30g之间。近半数病例涉及同时摄入多种药物，包括卡马西平、巴比妥类药物、苯二氮䓬类药物、拉莫三嗪、丙戊酸、对乙酰氨基酚和/或氯苯那敏。喜保宁过量病例中，大多数患者出现昏迷、意识丧失和/或嗜睡。其他较不常见的报告症状包括眩晕、精神病、呼吸暂停或呼吸抑制、心动过缓、躁动、易怒、意识模糊、头痛、低血压、行为异常、癫痫发作加剧、癫痫持续状态和言语障碍。这些症状经支持治疗后可缓解。

　　药物过量的处理

　　目前尚无针对喜保宁过量的特异性解毒剂。应采用标准措施清除未吸收的药物，包括催吐或洗胃。同时需采取支持治疗措施，包括监测生命体征和观察患者临床状况。体外研究显示，活性炭对喜保宁的吸附作用不显著。血液透析治疗喜保宁过量的有效性尚不明确。在接受治疗剂量喜保宁的肾功能衰竭患者的个别病例报告中，血液透析可使喜保宁血浆浓度降低40% - 60%。