司美替尼（selumetinib）

作为一款靶向药物，司美替尼通过抑制MEK酶的活性，调节RAF/MEK/ERK信号通路，从而有效抑制肿瘤生长。这一作用机制不仅为PN的治疗提供了新的方向，也为NF1的整体治疗策略带来了积极的影响。

药品称呼

通用名：司美替尼

商品名：Koselugo

全部名称：司美替尼，科塞优，selumetinib，Koselugo

贮藏

储存在25°C（77°F）; 允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间偏移。

原瓶储藏，请勿去除干燥剂。防潮。

作用机制

Selumetinib（司美替尼）是丝裂原活化蛋白激酶1和2 (MEK1/2)的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子。MEK和ERK都是RAS调控的RAF-MEK-ERK通路的重要组成部分，这一通路常在多种癌症中被激活。在动物实验中，Selumetinib可以抑制NF1小鼠的ERK磷酸化，并减少神经纤维瘤的数量、体积和增殖。

安全与疗效

司美替尼的一期临床试验显示，其在治疗神经纤维瘤病I型及无法手术的丛状神经纤维瘤中取得了良好的效果。本试验招募了24位患儿，其中男性13位，女性11位，中位年龄10.9岁（最小3岁，最大18.5岁），入组时患儿的肿瘤平均中位体积1205毫升。入组后，患儿接受了司美替尼的长期治疗，中位治疗周期为30个（120周）。

经治疗后，所有入组患儿均观测到了肿瘤体积的缩小（平均减少了31%），取得最佳疗效治疗周期的中位数为20个（80周）。在入组的24位患儿中，17位药物有效，有效率为71%。其中，20毫克组9人有效（共12人），25毫克组5人有效（共6人），30毫克组3人有效（共6人）。取得疗效的患儿继续服用药物其疗效会得以维持，维持周期的中位数为23个。

研究发现，神经纤维瘤即使是小幅度的萎缩，都可以减轻患儿的疼痛、身体畸形，并改善患儿的运动机能。司美替尼作为一种治疗神经纤维瘤的新药，疗效显著，副作用小，而且药物的长期使用并没有产生耐药性。

完整说明书详见：

　　生产厂家

　　英国阿斯利康

　　适应症

　　适用于2岁及以上患有1型神经纤维瘤病(NF1)与无法手术的盆状神经纤维瘤。

　　用法用量

　　1、建议剂量为每天2次(约每12小时)口服25mg/㎡，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　2、空腹服用司美替尼(Selumetinib)。

　　3、每次服药前2小时或每次服药后1小时不要食用食物。

　　4、用水吞服整个司美替尼(Selumetinib)胶囊。

　　5、不要咀嚼，溶解或打开胶囊。

　　基于体表面积的推荐剂量：

　　体表面积推荐剂量

　　0.55–0.69m2早上20mg，晚上10mg

　　0.70–0.89m220mg，每天两次

　　0.90–1.09m225mg，每天两次

　　1.10–1.2930mg，每天两次

　　1.30–1.4935mg，每天两次

　　1.50–1.6940mg，每天两次

　　1.70–1.8945mg，每天两次

　　≥1.90m250mg，每天两次

　　不良反应

　　1、心血管疾病：心肌病(23%)、水肿(20%)、面部水肿(<20%)、高血压(<20%)、射血分数降低(22%)、窦性心动过速(20%)< p="">

　　2、皮肤：痤疮样疹(50%-54%)、毛发改变(32%)、皮炎(36%)、湿疹(28%)、斑丘疹(39%)、甲沟炎(48%)、瘙痒(46%)、皮肤感染(20%)、皮疹(80%-91%)、干皮症(60%)

　　3、内分泌代谢：血清白蛋白降低(51%)，血清钾降低(18%)，血清钠降低(16%)，淀粉酶升高(18%)，血清钾升高(27%)，血清钠升高(18%)，体重增加(<20%)< p="">

　　4、胃肠道：腹痛(76%)、便秘(34%)、食欲下降(22%)、腹泻(70%-77%;

　　严重腹泻：24%)、血清脂肪酶升高(32%)、恶心(66%)、口腔炎(50%)、呕吐(82%)、口干(20%)

　　5、泌尿生殖系统：血尿(22%)，蛋白尿(22%)

　　6、血液和肿瘤：贫血(24%)，中性粒细胞减少(33%，≥3级:4%)，淋巴细胞减少(20%，≥3级:2%)

　　7、肝脏：血清丙氨酸转氨酶升高(35%)，血清碱性磷酸酶升高(18%)，血清天冬氨酸转氨酶升高(41%)

　　8、神经系统：疲劳(56%)，头痛(48%)

　　9、神经肌肉和骨骼：血样中肌酸磷酸激酶升高(76%-79%)，肌肉骨骼疼痛(58%)

　　10、眼科：视力模糊(≤15%)、白内障(≤15%)、高眼压(≤15%)、眶周水肿(<20%)、畏光(≤15%)、视力损害(<20%)< p="">

　　11、肾：急性肾功能衰竭(<20%)< p="">

　　12、呼吸：呼吸困难(<20%)、鼻出血(28%)、缺氧(24%)< p="">

　　13、其他：发烧(56%)

　　禁忌

　　无

　　贮存方法

　　30℃以下保存。

　　适用人群

　　适用于2岁及以上患有1型神经纤维瘤病(NF1)与无法手术的盆状神经纤维瘤。

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　胶囊剂

　　注意事项

　　1、出血风险：Selumetinib(司美替尼)胶囊含有维生素E。

　　维生素E能抑制血小板聚集，拮抗维生素K依赖性凝血因子。

　　超过每日推荐的维生素E摄入量可能会增加出血的风险。

　　如果每日维生素E摄入量(补充剂加上selumetinib胶囊中的维生素E含量)超过建议或安全限值，则不建议补充维生素E。

　　接受selumetinib的维生素K拮抗剂或抗血小板拮抗剂的患者出血风险可能增加;

　　监测出血情况。

　　在接受维生素K拮抗剂的患者中增加INR监测(视情况而定)。

　　更频繁地监测抗凝参数(包括INR或PT)，并根据需要调整维生素K拮抗剂或抗血小板药物的剂量。

　　2、心脏毒性：心肌病，定义为左室射血分数(LVEF)低于基线值≥10%，在神经纤维瘤病1型(NF1)研究中，几乎有四分之一的患儿接受了selumetinib治疗。

　　一小部分患者的左室射血分数低于正常下限(LLN)。

　　3级LVEF下降导致剂量减少的情况很少发生。

　　超声心动图检查均发现左室射血分数下降。

　　LVEF降低在大多数患者中得到解决。

　　3、CPK(血清磷酸肌酸激酶)升高：在NF1研究中，接受selumetinib治疗的儿童患者中，超过四分之三发生CPK升高;

　　包括3级或4级事件。

　　CPK的增加导致一小部分患者的剂量减少。

　　CPK升高伴肌痛也有发生(很少有永久性肌痛停药的报道)。

　　在开始使用selumetinib之前，在治疗期间定期获取血清CPK，如临床所示。

　　如果CPK增加，评估横纹肌溶解症或其他原因。

　　CPK升高可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药(取决于严重程度)。

　　4、皮肤毒性：在NF1研究中，皮疹通常发生在接受selumetinib的儿童患者中;

　　已经发生3级皮疹。

　　最常见的皮疹类型包括痤疮样皮炎、斑丘疹和湿疹。

　　皮疹可能需要中断治疗或减少selumetinib剂量。

　　其他皮肤毒性，包括严重的手掌-足底红细胞感觉障碍综合征，也发生在接受selumetinib作为单一药物或与其他抗癌药物联合使用的成年人中(selumetinib未被批准用于成人)。

　　监测严重皮疹。

　　根据严重程度，皮肤毒性可能需要中断治疗、降低剂量或永久停止治疗。

　　5、胃肠道毒性：大多数接受司美替尼的患儿出现腹泻，包括3级腹泻。

　　首次腹泻的中位时间为17天，中位持续时间为2天。

　　腹泻导致部分患者治疗中断，少数患者剂量减少或永久停药。

　　据报道，在接受单独或与其他抗癌药物联合用药的成人中出现严重的胃肠道毒性，包括穿孔、结肠炎、肠梗阻(selumetinib未被批准用于成人)。

　　据报道，除了NF1以外，服用司美替尼的儿童患者发生了结肠炎。

　　患者应在第一次未成形/稀便发作后立即开始使用止泻药(如洛哌丁胺)，并在腹泻发作期间增加液体摄入量。

　　根据严重程度，胃肠道毒性可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药。

　　6、眼部毒性：在NF1研究中，儿童患者出现视力模糊、畏光、白内障和高血压。

　　在一小部分患者中，视力模糊导致治疗中断。

　　大多数眼毒性患者都能缓解。

　　严重的眼部毒性，包括视网膜静脉阻塞(RVO)和视网膜色素上皮脱离(RPED)，发生在接受selumetinib作为单一药物或与其他抗癌药物联合使用的成人中(selumetinib不被批准用于成人)。

　　RPED(需要永久停药)也发生在接受selumetinib(作为单一药物)的儿童患者中。

　　在开始使用selumetinib之前，在治疗期间定期进行全面的眼科评估，以及出现的新的或恶化的视觉变化。

　　如果出现RVO(视网膜静脉阻塞)，则永久停止使用selumetinib。

　　对RPED患者停用selumetinib，每3周进行一次光学相干断层扫描评估，直到其消失，并以减少的剂量恢复使用selumetinib。

　　对于其他眼部毒性，减少剂量或永久停用司美替尼(根据不良事件的严重程度)。

　　7、肝损害：在中度至重度肝损害患者中，Selumetinib暴露增加。

　　可能需要修改剂量。

　　8、药物相互作用：可能存在潜在的重要相互作用，需要调整剂量或频率、额外的监测或选择替代疗法。

　　9、丙二醇：一些剂型可能含有丙二醇;

　　存在大量潜在毒性，并与高渗透、乳酸性酸中毒、癫痫发作和呼吸抑制有关;

　　谨慎使用。

　　10、胎儿毒性：根据作用机理和动物生殖研究的数据，司美替尼可能会对胎儿造成伤害。