阿比特龙（Abiraterone）

阿比特龙（Abiraterone）是一种CYP17抑制剂，通过抑制CYP17，阿比特龙能够全源阻断睾丸、肾上腺和肿瘤细胞来源的雄激素，全面抑制肿瘤生长。患者在使用过程中需要注意监测肝功能、心血管功能以及肾上腺皮质功能等，并警惕可能发生的不良反应。

药品称呼

中文名称：阿比特龙、泽珂

英文名称：Zytiga

商品名称：Abiraterone

全部名称：阿比特龙、泽珂、Abiraterone、Zytiga

药理毒性

药理作用

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制 17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。

CYP17 催化两个连续的反应：

通过 17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的 17α-羟基衍生物;

随后在 C17、20 裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙印制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。

雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。

在安慰剂对照Ⅲ期临床试验中.醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。

血清前列腺特异性抗原(PSA)水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。

毒理研究

1、重复给药毒性：

在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量(AUC)—半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。

在 ≥ 50 mg/kg/天(接近于人 AUC)剂量给药 26 周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴 39 周试验中，在更高的剂量(高于人 AUC 的 2 倍)下未观察到白内障。在 4 周恢复期后，由醋酸阿比特龙引起的所有其他毒性得到逆转或部分恢复。

2、遗传毒性：

醋酸阿比特龙和阿比特龙 Ames 试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

3、生殖毒性：

根据动物试验结果，醋酸阿比特龙有损伤人类生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠(13 和 26 周)和猴(39 周)重复给药毒性试验中， ≥ 50 mg/kg/天(大鼠)和 ≥ 250 mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的 AUC 分别是接近和大约 0.6 倍于人的临床暴露量。

4、致癌性：

大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙 5、15 和 50 mg/kg/天，雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天，各剂量均可弓|起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的 0.8 倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中未见致癌性。

5、作用类别

阿比特龙是一种肝药物代谢酶CYP2D6是抑制剂。因为治疗指数窄，避免阿比特龙与CYP2D6底物共同给药。如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。

药代动力学

在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后，阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内，醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究中，在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(< 0.2 ng/mL)。

1、吸收

醋酸阿比特龙口服给予转移CRPC患者后，达到最高血浆阿比特龙浓度中位时间是2小时。在稳态时观察到阿比特龙积蓄，与单次1,000 mg剂量醋酸阿比特龙比较暴露(稳态AUC)较高2-倍。

在有转移CRPC患者中在剂量1,000 mg每天，Cmax稳态值(均数± SD)为226 ± 178 ng/mL和AUC为1173 ± 690 ng .hr/mL。在剂量范围250 mg至1,000 mg未观察到重要偏离剂量正比例。

当醋酸阿比特龙与食物给予时阿比特龙的全身暴露增加。阿比特龙Cmax和AUC0-∞是分别较高接近7-和5-倍，当醋酸阿比特龙与低脂肪餐给予时(7% 脂肪, 300卡路里)和当醋酸阿比特龙与高脂肪(57% 脂肪, 825卡路里)餐给予时分别较高接近17-和10-倍。在给予进餐内容和组成正常变异时，ZYTIGA与餐服用有潜在可能导致暴露增加和高度变异。所以，ZYTIGA给药前至少2小时和ZYTIGA给药后至少1小时内不应消耗食物。应用水完整吞服片[见剂量和给药方法]。

2、分布和蛋白结合

阿比特龙与人血浆蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。表观稳态分布容积(均数± SD)是19,669 ± 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度，醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。

3、代谢

口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙。

4、排泄

在有转移CRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数± SD)是12 ± 5小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后，接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。

5、肝受损患者

在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(分别为Child-Pugh类别A和B)受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服1,000 mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近19小时。尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究ZYTIGA [见剂量和给药方法和特殊人群中使用]。

6、肾受损患者

在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列，在透析后1小时空腹条件下给予单次1,000 mg ZYTIGA剂量，和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时。在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000 mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加[见特殊人群中使用]。

药物相互作用

体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。

在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近1.3倍[见药物相互作用]。

在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。

阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。

QT延长

在一项多中心，开放，单-组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即，>20 ms)。但是，由于研究设计限制QTc间期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。

作用机制

阿比特龙(ZYTIGA)是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。这种酶在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达，为雄激素生物合成所需。

CYP17催化两个顺序反应：

1、通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物。

2、通过C17，20 裂解酶活性随后分别形成脱氢表雄 (甾)酮（DHEA）和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。

通过对CYP17的抑制作用也可导致肾上腺盐皮质激素生成增加（见警告和注意事项）。

雄激素敏感前列腺癌对降低雄激素的治疗有效。ZYTIGA可减低血清睾酮和其他雄激素水平。

审批和使用

2011年4月，FDA批准强生公司的阿比特龙与强的松联合用于前期使用多西他赛化疗的mCRPC患者；

2011年7月，阿比特龙在加拿大获批用于治疗前期接受紫杉醇治疗的转移性晚期前列腺癌患者；

2011年9月，阿比特龙在英国被推出用于治疗前期使用紫杉醇化疗的mCRPC患者；

2011年10月，强生在德国、葡萄牙、丹麦推出阿比特龙，11月挪威，

2012年4月，在瑞士获批；

2012年12月，阿比特龙在美国再次获批用于治疗雄激素治疗失败后首次接受化疗的mCRPC患者；

2013年1月，欧盟批准该适应症；

2013年5月，加拿大批准其用于联合泼尼松治疗轻中度雄激素治疗失败后的mCRPC患者；

2014年9月，阿比特龙在日本推出，用于治疗前列腺癌；

2015年4月，中国批准用于治疗mCRPC。

贮藏

处置贮存在20℃至25℃；外出允许15℃至30℃。

完整说明书详见：

　　生产厂家

　　美国强生

　　成分

　　ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龙，阿比特龙的乙酰酯。阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)。每片ZYTIGA 含250 mg醋酸阿比特龙。

　　性状

　　醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。

　　适应症

　　与泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。

　　用法用量

　　推荐剂量：本品推荐剂量为1000mg(4x250mg片)口服每日一次,与泼尼松5mg口服每日2次联用。

　　本品须空腹服用,与食物同时服用会增加本品的全身暴露量。

　　在服用本品前至少2小时,和服用本品之后至少1小时内不得进食(见药代动力学)。

　　本品应当伴水整片吞服。

　　请勿爵碎或咀嚼服用。

　　不良反应

　　阿比特龙最常见不良反应(≥5%)是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。

　　禁忌

　　当给予妊娠妇女阿比特龙可能致胎儿危害。

　　妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA是禁忌。

　　如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。

　　贮存方法

　　处置贮存在20℃至25℃;外出允许15℃至30℃。

　　适用人群

　　成人患者

　　药物相互作用

　　药理作用醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。

　　CYP17催化两个连续的反应：通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物;

　　随后在C17、20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。

　　脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。

　　阿比特龙印制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。

　　雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。

　　雄激素阻断疗法如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。

　　在安慰剂对照Ⅲ期临床试验中.醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。

　　临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。

　　血清前列腺特异性抗原(PSA)水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。

　　有效期

　　36个月

　　剂型

　　片剂

　　注意事项

　　高血压,低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留 有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。

　　由于ZYTIGA对CYP17抑制作用的结果可能引起高血压，低钾血症，而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留[见不良反应和临床药理学]。

　　皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动，导致这些不良反应发生率和严重程度减低。

　　当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加，低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。

　　尚未确定在有左室射血分数<50%或nyha类别iii或iv心衰患者中zytiga的安全性，因为这些患者被排除在随机化10=""20=""250=""zytiga=""2.5=""1.5=""n="8)或中度(n"000="">5×ULN或总胆红素>3×ULN终止ZYTIGA治疗[见剂量和给药方法和临床药理学]。

　　未曾在基线严重肝受损患者中研究ZYTIGA的安全性。

　　这些患者不应接受ZYTIGA。

　　对治疗期间发生肝毒性患者，中断治疗和可能需要剂量调整[见剂量和给药方法，警告和注意事项，和临床药理学]。

　　肾受损患者 在一项专门肾受损试验中，正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000mg剂量ZYTIGA后平均PK参数有可比性。

　　对肾受损患者无需剂量调整[见剂量和给药方法和临床药理学]。