特泊替尼

　　特泊替尼的推荐用法用量为：450mg口服每日一次，随餐服用，持续至疾病进展或出现不可耐受毒性，需根据不良反应(如ILD/肺炎、肝毒性、胰腺毒性等)进行剂量调整(减量至225mg)或永久停药。

　　常见不良反应(发生率≥20%)

　　水肿(包括眼水肿、面部水肿、全身性水肿、局部水肿、外周水肿等)、恶心、疲劳(包括乏力)、肌肉骨骼疼痛(包括关节痛、背痛、骨痛、肌痛等)、腹泻、呼吸困难(包括静息时呼吸困难、劳力性呼吸困难)、食欲下降、皮疹(包括掌跖红斑性感觉迟钝综合征、斑丘疹、湿疹、剥脱性皮疹等)。

　　常见3-4级实验室异常(发生率≥2%)

　　淋巴细胞减少、白蛋白降低、血钠降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淀粉酶升高、脂肪酶升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、血红蛋白降低。

　　1.间质性肺病(ILD)/肺炎

　　治疗期间密切关注新出现或加重的肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)。怀疑ILD/肺炎时立即暂停用药;排除其他病因、确诊后永久停用。

　　2.肝毒性

　　18%患者出现ALT/AST升高，4.7%为3-4级，0.2%发生致命性肝衰竭，0.8%患者因该反应停药;3-4级ALT/AST升高中位发病时间47天(1-262天)。治疗前检测肝功能(ALT、AST、总胆红素);前3个月每2周检测1次，之后每月或按需检测;转氨酶/胆红素升高时增加检测频率。根据肝毒性严重程度，采取暂停用药、降低剂量或永久停用。

　　3.胰腺毒性

　　13%患者出现淀粉酶和/或脂肪酶升高，5%为3级，1.2%为4级。治疗前及治疗期间定期检测淀粉酶、脂肪酶。根据胰腺毒性严重程度，采取暂停用药、降低剂量或永久停用。

　　4.胚胎-胎儿毒性

　　动物实验显示，妊娠兔器官形成期口服特泊替尼(暴露量低于人类450mg/日剂量的AUC)，仍致胎儿畸形(如前爪/后爪旋转畸形伴肩胛骨畸形)及异常。告知孕妇药物对胎儿的潜在危害;有生殖潜力的女性、有生殖潜力女性伴侣的男性，需在治疗期间及末次剂量后1周内使用有效避孕措施。

　　特殊人群用药

　　【孕妇】特泊替尼可导致胎儿伤害，尚无孕妇使用特泊替尼的临床数据;动物研究显示，妊娠兔在器官形成期口服特泊替尼，即使暴露量低于人类治疗剂量，仍出现胎儿畸形和异常。临床应告知孕妇特泊替尼对胎儿的潜在危害，避免妊娠期间使用。

　　【哺乳期女性】目前尚无数据表明特泊替尼或其代谢物会分泌至人类乳汁，也不清楚其对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响。为避免潜在风险，建议哺乳期女性在特泊替尼治疗期间及末次剂量后1周内停止母乳喂养。

　　【具有生殖潜力的男性和女性】治疗前需验证有生殖潜力女性的妊娠状态;建议有生殖潜力的女性在特泊替尼治疗期间及末次剂量后1周内使用有效避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在特泊替尼治疗期间及末次剂量后1周内使用有效避孕措施，避免对胎儿造成潜在伤害。

　　【儿童使用】尚未确立特泊替尼在儿童患者中的安全性和有效性，不推荐儿童使用。

　　【老年人使用】在临床研究中，79%的患者年龄≥65岁，41%的患者年龄≥75岁，未观察到老年患者与年轻患者在安全性和有效性上存在显著临床差异，无需针对老年人调整剂量。

　　【肾功能损害】轻至中度肾功能损害患者(肌酐清除率(CLcr)30-89mL/min，按Cockcroft-Gault法估算)无需调整特泊替尼剂量。重度肾功能损害患者(CLcr<30mL/min)的推荐剂量尚未确立，临床使用需谨慎。

　　【肝功能损害】轻至中度肝功能损害患者(Child-PughA级、Child-PughB级)无需调整特泊替尼剂量。重度肝功能损害患者(Child-PughC级)的特泊替尼药代动力学和安全性尚未研究，无明确剂量建议，临床使用需谨慎。

　　适用于经检测确认携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。患者需满足以下条件：

　　1.无表皮生长因子受体(EGFR)突变及间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合，至少存在1个符合实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版定义的可测量病灶，东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分为0-1分;

　　2.排除有症状的中枢神经系统转移、临床显著未控制的心脏疾病及既往接受过MET或肝细胞生长因子(HGF)抑制剂治疗的患者。

　　特泊替尼对其他药物的影响

　　P-糖蛋白(P-gp)底物

　　特泊替尼是P-gp抑制剂，与P-gp底物合用时，会升高P-gp底物的血药浓度，可能增加其不良反应的发生率和严重程度。对于血药浓度微小变化即可能导致严重或危及生命毒性的P-gp底物，应避免与特泊替尼合用;若无法避免合用，需参考P-gp底物的药品说明书，降低其剂量。

　　细胞色素P450(CYP)酶底物

　　临床研究及模型分析显示，特泊替尼与伊曲康唑(强效CYP3A/P-gp抑制剂)、卡马西平(强效CYP3A诱导剂)、奥美拉唑(质子泵抑制剂)合用时，特泊替尼的药代动力学无显著临床差异;与咪达唑仑(敏感CYP3A底物)或CYP2C9底物合用时，后者的药代动力学无显著临床差异。

　　UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物

　　体外研究显示，在临床相关浓度下，特泊替尼及其主要循环代谢物M506不抑制UGT1A1、UGT1A9、UGT2B17、UGT1A3/4/6、UGT2B7/15.

　　转运体底物

　　体外研究显示，特泊替尼是P-gp的底物;在临床相关浓度下，特泊替尼可能抑制肠道乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，但不抑制胆盐输出泵(BSEP)、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体(OAT)1、OAT3.特泊替尼与二甲双胍(MATE2/OCT2底物)合用时，血糖水平无显著临床相关差异。