多中心III期研究来袭：盐酸阿那格雷胶囊给原发性血小板增多症患者带来新曙光

　　原发性血小板增多症(ET)作为费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤的一种，并发症有血栓、出血，还可能进展为骨髓纤维化或急性髓系白血病。约50%患者存在JAK2 V617F基因突变。

　　试验目的

　　阿那格雷是环磷腺苷磷酸二酯酶抑制剂，1997 年获美国 FDA 批准用于治疗血小板增多症。2005 年经国家药监局批准，国内 17 家医院开展国产盐酸阿那格雷胶囊治疗 ET 的多中心、随机、开放临床试验，旨在评价其有效性与安全性。

　　试验方法

　　将符合WHO 2008诊断标准的ET患者随机分配到阿那格雷组和羟基脲组。阿那格雷由2mg/d始逐渐增加，最大剂量为10mg/d，维持PLT(100～400)×109/L1个月后，逐渐减量维持。羟基脲由1000mg/d逐渐增加，维持PLT(100～400)×109/L1个月后，减量至10mg·kg-1·d-1维持。共观察12周。

　　研究结果

　　2011 年 11 月 1 日 - 2013 年 11 月 31 日，17 个中心入组 222 例，198 例可评估。临床血液学缓解率方面，阿那格雷组 87.63%，羟基脲组 88.12%，差异无统计学意义。不过，阿那格雷组血小板计数中位反应时间为 7 天，比羟基脲组的 21 天快很多。治疗 28 天、56 天和结束后，两组相关症状均明显缓解。

　　疗效指标

　　1)临床血液学缓解率：阿那格雷组血液学缓解率为87.63%,其中CR 27例、PR 58例;羟基脲组血液学缓解率为88.12%，其中CR 38例、PR 51例。两组间血液学缓解率比较差异无统计学意义(P=0.174)。

　　2)血小板计数降低水平：阿那格雷组治疗前中位血小板计数为827(562～1657)×109/L，治疗12周为400(127～1130)×109/L，差异有统计学意义(P<0.001);羟基脲组治疗前中位血小板计数为819(481～2111)×109/L，治疗12周为402(103～1604)×109/L，差异有统计学意义(P<0.001)。治疗12周血小板计数降低值：阿那格雷组为393(-362～1339)×109/L，羟基脲组为398(-597～1846)×109/L，两组间比较差异无统计学意义(P=0.982)。

　　3)血小板计数反应：治疗12周，阿那格雷组52例获血小板计数完全反应，部分反应为33例;羟基脲组49例获血小板计数完全反应，部分反应为39例。阿那格雷组、羟基脲组血小板计数反应率差异无统计学意义[87.6%(85/97)vs87.1%(88/101)， P=0.610]。

　　4)血小板计数反应时间：阿那格雷组中位血小板计数反应时间为7(3～14)d，羟基脲组为21(14～28)d，差异有统计学意义(P=0.003)。

　　5)血小板增多症相关症状：治疗28天、56天和结束后，两组患者血小板增多症相关症状(出血、头痛、眩晕、疲乏和视觉模糊等)均明显缓解，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

　　药物不良事件

　　1)阿那格雷组不良事件发生率：心悸(36.28%)，头痛(21.24%)，乏力(14.16%)， 头晕(11.50%)，腹泻(7.08%)，上呼吸道感染(7.08%)，水肿(5.31%)，瘙痒(4.42%) ，粒细胞增多(3.54%)。上述不良事件均为I～Ⅱ级。未见白细胞减少、红细胞减少等血液学不良反应，这些不良反应随着用药频率的增加，会有明显减轻,大部分不良反应于用药后1个月左右减轻或消失。

　　2)羟基脲组不良事件发生率：白细胞减少(24.77%) ，乏力(8.26%)，头痛(7.34%)，红细胞减少(6.42%)，头晕(6.42%)，心悸(5.5%)，视觉异常(5.5%)，药物性肝损害(3.67%)，恶心(3.67%)。其中白细胞减少更为明显 ，为I～Ⅲ级，其他不良反应为I～Ⅱ级。研究中共有26例ET患者因白细胞减少影响治疗(停药9例，药物减量17例);6例患者因红细胞减少影响治疗(停药1例，减量5例)。

　　综合讨论：阿那格雷优势明显

　　研究显示，国产阿那格雷胶囊治疗 ET 有效性与安全性与文献报道相似，起效快，不良反应轻且可逆，无潜在致癌性。它是 FDA 唯一批准治疗血小板增多症的药物，被多国指南列为一线或重要降细胞药物。据悉，2024 年 2 月盐酸阿那格雷胶囊在国内上市，将为患者带来新希望。