贝林妥欧单抗：BCP-ALL治疗的新希望与全面解析

　　前体B细胞急性淋巴细胞白血病(Precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia, BCP-ALL)作为一种进展迅速的白血病类型，其特征在于骨髓、外周血以及其他器官中存在过多的B淋巴细胞母细胞。据2019年全球疾病负担报告显示，全球范围内新发ALL患者数量高达153,320例，且这一数字仍在逐年攀升。尽管成人新诊断ALL患者在接受多药化疗后，完全缓解(CR)率较高，长期生存率介于30%至50%之间，但复发风险亦不容忽视。复发或难治性(R/R)患者的中位总生存(OS)期更是缩短至仅2至6个月。在此背景下，贝林妥欧单抗(Blinatumomab)作为一种创新药物，为BCP-ALL患者带来了新的治疗希望。

　　贝林妥欧单抗：创新药物，广泛适用

　　贝林妥欧单抗是一种同时靶向CD3和CD19的双特异性抗体，也是全球首个获批的双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell Engager, BiTE)药物。自2014年获得FDA批准用于治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病以来，其临床应用范围不断扩大，疗效与安全性均得到广泛认可，且应用指征不断前移。

　　在中国，贝林妥欧单抗已被批准用于治疗成人和儿童R/R CD19阳性的BCP-ALL。同时，它也被FDA批准用于治疗第1次完全缓解(CR1)或第2次完全缓解(CR2)伴微小残留病(MRD)≥0.1%的成人及儿童BCP-ALL患者。近期，该药物更是获批了一线巩固适应症，无论MRD状态如何均可使用。

　　药物结构与作用机制揭秘

　　贝林妥欧单抗的设计基于BiTE技术平台，由抗人CD3抗体和抗人CD19抗体的轻链/重链可变区片段通过柔性连接肽串联而成。这种独特结构使其能够同时与T细胞表面的CD3分子和B系肿瘤细胞表面的CD19分子结合，从而作为桥梁衔接T细胞和CD19阳性的肿瘤细胞，激活T细胞并杀伤肿瘤细胞。

　　药学特点与优势

　　与其他形式的双抗相比，BiTE具有相对分子质量小、肿瘤穿透作用强等显著优势。贝林妥欧单抗的药代动力学特征呈线性，主要分布在血管内，平均半衰期为2.11小时，平均全身清除率估算为3.11 L/h。因此，需连续静脉给药28天以维持有效稳态浓度。对于儿童患者(<18岁)，清除率随体表面积(BSA)增加而增加，而成人患者则未观察到明显相关性。因此，体重<45 kg的患者采用基于BSA的给药方案，而≥45 kg的成人患者则给予固定剂量。此外，轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。

　　药效学反应方面，贝林妥欧单抗表现为T细胞活化和再分布、外周血B细胞减少以及一过性的细胞因子升高。连续输注后，外周CD3+ T细胞呈现“再分布”现象，随后在7至14天内迅速恢复至基线，并在持续输注2至3周后扩增至基线的2倍以上。细胞因子如IL-6、IL-10和TNF-γ在输注后2天内达到峰值，随后在24至48小时内返回至基线。因此，贝林妥欧单抗的免疫治疗相关不良反应多发生在第一治疗周期的7至10天内。

　　配制与储存指南

　　贝林妥欧单抗的制剂规格为1瓶粉针剂(35μg/瓶)+1瓶稳定剂(10ml/瓶)。配制时，需将稳定剂按1:50的比例注入0.9%氯化钠溶液中，再将3ml注射用水沿冻干粉瓶壁注入，轻轻旋转药瓶使冻干粉完全溶解。随后，抽取所需剂量注入已含有稳定剂的0.9%氯化钠溶液中，并轻轻晃动使药物充分混合。储存方面，原包装中的冻干粉和稳定剂在室温下最多避光储存8小时。

　　输注管理要点

　　贝林妥欧单抗应遵循现配现用原则，输注时应选择不含邻苯二甲酸二乙酯的输液器并连接输液微粒≤0.2μm的无菌过滤器，使用输液泵24小时匀速输入。输注完成时避免冲洗输液器及静脉导管，以确保药物有效浓度。建议至少第1周期的前9天以及第2周期的前2天住院治疗，以便监测和管理毒性反应。院内启动输注的时间建议在工作日白天，以保障有足够的医护资源应对可能发生的不良事件。过渡至门诊或居家输注时，需与患者及家属沟通准确的输液袋更换时间，并确保每次于相同时间更换。

　　早期用药与注意事项

　　在开始贝林妥欧单抗治疗前，需对患者的肿瘤负荷进行评估，以避免严重CRS的发生。针对高肿瘤负荷的患者，需给予地塞米松进行预先治疗，并在每个治疗周期第1次给药前1小时、升高剂量前以及中断治疗4小时或以上后重启输注时，预先给予20 mg地塞米松。此外，治疗前和治疗期间应进行鞘内注射预防性化疗，以防止中枢神经系统急性淋巴细胞白血病复发。

　　免疫相关不良反应管理策略

　　BiTE分子在临床应用中需关注CRS及神经毒性。在真实世界研究中，≥3级CRS和神经毒性的发生率分别为3%和7%。CRS发生中位时间为输注开始后2天，消退中位时间为5天。通过识别高危患者、地塞米松预先用药及逐步增加剂量的给药方式可预防CRS的发生。CRS发生后，可通过中断贝林妥欧单抗治疗、给予糖皮质激素和IL-6受体阻滞剂治疗以及支持治疗来管理。神经毒性发生中位时间为输注开始第9天，大多数神经系统事件可自行消退。所有≥3级的神经毒性均应立即暂停给药并进行相关检查，根据患者情况给予地塞米松治疗。

　　贝林妥欧单抗的≥3级血液学不良反应发生率明显低于化疗，常见的不良反应包括感染、发热、头痛、输注相关反应、贫血等。儿童患者中的不良反应类型与成人患者相似。