克服索拉非尼治疗肝癌的耐药性及提高其疗效的方法

索拉非尼治疗肝癌的作用机制

索拉非尼(Sorafenib、Sorafenat、Soranib、Soranix、Nexavar、多吉美)是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR和PDGFR、RAF/MEK/ERK信号传导通路，发挥促进细胞凋亡，减缓血管生成，抑制肿瘤细胞增殖的作用，适用于治疗无法切除的晚期肝癌，是目前一线治疗肝癌的金标准。

联合细胞毒性化疗药物高效且安全

Wang等人的研究称索拉非尼联合伊立替康序贯治疗在抑制HepG2移植瘤生长方面明显优于单药治疗，可显著提高HepG2细胞中裂解的caspase-8、裂解的caspase-3和PARP的水平。索拉非尼在mRNA和蛋白水平均可抑制p53表达，这可促进细胞周期阻滞和肿瘤细胞对伊立替康产生致敏作用，联合治疗还可增强两药单独诱导体外HepG2细胞凋亡和抑制体内移植HepG2细胞生长的疗效。

另一项的吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌，且随后采用索拉非尼作为维持治疗的初步研究也证实，索拉非尼联合细胞毒性药物，患者获得更好的疗效且毒性可耐受。

联合免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤免疫反应

免疫治疗药物不能进行肝脏代谢，尽管在肝癌中存在免疫原性，也不会引起严重的肝脏毒性，因此，免疫治疗药物联合索拉非尼治疗晚期肝癌是一种新的治疗方法。

Wang等人开展的研究表明，索拉非尼联合抗PD-L1单克隆抗体(mAb)可用于治疗肝癌，在小鼠模型中，联合给药后产生了强效免疫应答，导致肿瘤完全根除或显著缩小，在某些情况下，还可诱导对肿瘤再激发的持久保护作用。

与介入治疗联合使用可显著改善无进展生存期

索拉非尼联合肝动脉插管化疗栓塞术显著延缓疾病的进展，改善了患者生存，提供了一种新的治疗思路。

TACTICS研究是一项来自日本33个中心的随机、开放、多中心的II期试验，纳入156例不可切除HCC患者，随机分为索拉非尼联合肝动脉插管化疗栓塞术组和单纯肝动脉插管化疗栓塞术组，索拉非尼联合肝动脉插管化疗栓塞术组首次肝动脉插管化疗栓塞术治疗前2-3周接受索拉非尼400mg/天治疗，肝动脉插管化疗栓塞术治疗开始后索拉非尼用量为800mg/天。

无进展生存期：联合治疗组的中位无进展生存期为25.2个月，显著长于单纯肝动脉插管化疗栓塞术组的13.5个月。

总生存率：联合治疗组和单纯肝动脉插管化疗栓塞术组的1年总生存率分别为96.2%和82.7%，2年总生存率分别为77.2%和64.6%。

直至发生无法处理的疾病进展时间(ttUP)：且联合治疗组的中位直至发生无法处理的疾病进展时间为26.7个月，显著延长单纯肝动脉插管化疗栓塞术组20.6个月。

安全性：未发生非预期毒性。

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