安立生坦（Volibris）中文说明书详细介绍！

　　安立生坦(凡瑞克)用于治疗WHOⅡ级或Ⅲ级肺动脉高压。需严格遵医嘱用药，监测肝功能，育龄女性需避孕并每月妊娠检测。药物有特定禁忌和不良反应，作用机制复杂，短期疗效显示可改善患者运动耐量等且安全性良好。

　　一、药品基本信息

　　通用名

　　安立生坦

　　商品名称

　　凡瑞克

　　全部名称

　　安立生坦、凡瑞克、Ambrisentan、Volibris、Endobloc

　　二、适应症

　　安立生坦主要用于治疗有世界卫生组织(WHO)Ⅱ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压患者(WHO组1)，能够改善患者的运动能力，并延缓临床恶化进程。

　　三、用法用量

　　成人剂量

　　起始剂量：可选择空腹或进餐后口服，每次5mg，每日1次。若患者耐受良好，可考虑将剂量调整为每次10mg，每日1次。

　　服药方式：药片既可在空腹时服用，也可随餐服用。但需注意，不能将药片掰半、压碎或咀嚼。目前，尚未在肺动脉高压患者中对高于每日1次、每次10mg的剂量进行研究。因此，在开始使用本药治疗前及治疗过程中，需密切监测患者的肝功能。

　　育龄期女性

　　女性患者只有在妊娠测试结果为阴性，并且采用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下，方可接受本药治疗。不过，若患者已行输卵管结扎术，或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则无需再采取其他避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应每月进行一次妊娠测试。

　　已存在肝脏损害

　　目前，尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。由于体内和体外证据均表明，安立生坦的清除在很大程度上依赖于肝脏代谢和胆汁排泄，因此预计肝脏损害会对安立生坦的药代动力学产生显著影响。鉴于此，不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前也没有本品在已有轻度肝功能损害患者中应用的资料，但在此类患者中，安立生坦的暴露量可能会升高。

　　肝转氨酶升高

　　其他内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST、ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例存在相关性。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。若转氨酶升高超过正常上限的5倍(>5xULN)，或转氨酶升高同时伴随胆红素超过正常上限的2倍(>2xULN)，或伴有肝功能不全的症状或体征，且可排除其他原因，则应停用本品。

　　与环孢素A合用

　　当与环孢素A合用时，本品的剂量应控制在每日1次、每次5mg以内。

　　四、不良反应

　　发生率>10%

　　周围水肿(17%)

　　头痛(15%)

　　发生率1 - 10%

　　鼻塞(6%)、心悸(5%)、便秘(4%)、呼吸困难(4%)

　　潮红(4%)、腹痛(3%)、鼻咽炎(3%)、鼻窦炎(3%)

　　上市后报告

　　贫血、头晕、疲劳、液体潴留、心力衰竭(与液体潴留有关)

　　恶心、呕吐、肝转氨酶升高(ALT、AST)、过敏症(如血管神经性水肿、皮疹)

　　症状性低血压、肝毒性、肝功能衰竭

　　五、禁忌

　　妊娠分级X

　　在妊娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。动物实验显示，安立生坦口服剂量在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day时具有致畸作用，目前尚无关于更低剂量的研究。在两个种属动物中，均可观察到下颚、硬腭和软腭、心脏和大血管畸形，以及胸腺和甲状腺形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用，目前没有在妊娠妇女中应用本品的数据。

　　本品禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。若在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应被告知可能对胎儿产生的危害。

　　对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应使用两种合适的避孕方法进行避孕。但若患者已行输卵管结扎术，或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则无需采取其他避孕措施。同时，建议用药期间每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后4周。

　　特发性肺纤维化

　　特发性肺纤维化伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

　　重度肝功能损害

　　对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

　　六、注意事项

　　本品应由具有丰富治疗肺动脉高压经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前，医生应阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者也应当先阅读本品的医学信息手册(给患者部分)。

　　尚未在足够数量的患者中进行研究，以权衡本品治疗WHO I级肺动脉高压的获益和风险。也尚未在WHO IV级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。

　　育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。发药前需确认是否完成了妊娠检测。若在服用本品期间或停药后30天内怀孕，应及时与处方医师联系。

　　本品存在潜在的肝脏损害、血液学改变、液体潴留、精子计数下降、肺静脉闭塞性疾病等不良反应。辅料中含有一水乳糖。

　　孕妇及哺乳期妇女用药

　　妊娠患者：妊娠分类为X。

　　哺乳母亲：目前尚不清楚安立生坦是否会随乳汁分泌，不推荐在服用本品时进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降(中至高剂量)，并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度(高剂量)。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量(10mg)的17、51和170倍(分别为低、中、高剂量)，单位为mg/mm²。

　　儿童用药：目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。

　　老年用药：在两项关于本品的安慰剂对照临床研究中，有21%的患者年龄≥65岁，5%的患者年龄≥75岁。老年患者(≥65岁)接受本品治疗后，步行距离的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必须进行谨慎解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

　　药物过量：目前没有关于本品超量给药的经验。健康志愿者中应用的本品最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为每日1次、每次10mg。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量(最大推荐剂量的5至10倍)会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

　　七、贮藏

　　避光，密封保存。

　　八、作用机制

　　体外研究

　　用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’ - 二磷酸葡萄糖基转移酶(UGTs)、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白(OATP)的底物，同时也是P - gp的底物(而非抑制剂)。

　　体内研究

　　安立生坦与酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、西地那非或他达拉非、利福平联合应用时，不会导致安立生坦暴露量出现有临床意义的改变。

　　联合应用安立生坦不会导致华法令、地高辛、昔多芬、西地那非或他达拉非、乙炔雌二醇/炔诺酮、环孢素A等药物暴露量发生改变。

　　一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药(Ortho - Novum 1/35)中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。

　　与环孢素A(P - gp和OATP的抑制剂)合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，若与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在每日1次、每次5mg以内。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露产生有临床意义的影响。

　　健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平(OATP的抑制剂，CYP3A和2C19的强诱导剂，P - gp和UGTs的诱导剂)后，安立生坦的暴露量一过性升高(约2倍)。然而，在用药后第7天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量。

　　九、疗效和安全性

　　研究方法

　　前瞻性入选特发性肺动脉高压患者10例、结缔组织病相关性肺动脉高压患者5例，共15例。让患者应用安立生坦2.5mg或5mg，每日1次口服，连续服用12周。分别于安立生坦治疗前及治疗12周时，对患者的六分钟步行距离、WHO肺高压功能分级、超声心动图和血浆N端B型利钠肽原(NT - proBNP)值进行评价。

　　研究结果

　　安立生坦治疗12周后，患者六分钟步行距离由(376.5±108.2)m增加至(460.3±95.7)m(P = 0.021)。

　　超声心动图测得肺动脉收缩压由(85.0±33.3)mmHg下降至(70.5±30.5)mmHg(P = 0.015)。

　　NT - proBNP由(1947.5±2469.8)pg/ml减少至(430.3±652.4)pg/ml(P = 0.009)。

　　4例患者WHO肺高压功能分级得到改善(P > 0.05)。

　　无一例患者因发生严重不良反应退出研究。

　　研究结论

　　安立生坦可改善肺动脉高压患者的运动耐量、WHO肺高压功能分级，降低肺动脉收缩压，显著降低NT - proBNP水平，并且安全性和耐受性良好。综上所述，内皮素拮抗剂安立生坦无论是从短期效果还是长期疗效和安全性来看，都能使肺动脉高压患者的症状得到持续改善。