阿基仑赛

　　通用名称：阿基仑赛注射液

　　商品名称：奕凯达

　　英文名称：YESCARTA

　　中文名称：阿基仑赛

　　全部名称：阿基仑赛、奕凯达、YESCARTA

　　适应症

　　1、大B细胞淋巴瘤

　　YESCARTA(阿基仑赛)适用于以下治疗:

　　1)对一线化学免疫治疗难治或在一线化学免疫治疗12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤患者。

　　2)接受两种或两种以上全身治疗后复发或难治的成人大B细胞淋巴瘤患者，包括未另外说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

　　使用限制:YESCARTA(阿基仑赛)不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

　　2、滤泡性淋巴瘤

　　YESCARTA(阿基仑赛)适用于成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)患者接受两种或两种以上全身治疗后的治疗。

　　在基于应答率的加速批准下批准了该适应症。对该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。

　　剂型和规格

　　单剂量YESCARTA(阿基仑赛)每千克体重含有2 × 106个CAR阳性活T细胞(或最大2×108CAR阳性活T细胞，患者为100kg及以上)，在约68 mL的悬浮液中，置于输液袋中。

　　用法用量

　　YESCARTA(阿基仑赛)仅供自体使用。患者身份必须与YESCARTA(阿基仑赛)输液盒和输液袋上的患者识别码匹配。如果患者特异性标签上的信息与预期患者不匹配，请勿输注YESCARTA(阿基仑赛)。

　　推荐剂量

　　本药为细胞悬浮液，需静脉输注，其用量基于嵌合抗原受体(CAR)阳性的活T细胞的数量，需根据体重进行用药，目标剂量为2.0×106个抗CD19 CAR-T细胞/kg，最高为2.0×108个抗CD19CAR-T细胞/kg。

　　1、患者准备

　　在开始用药前，确认患者是否适用该药物，本药不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

　　2、预处理

　　在开始输注本药前的第3、4、5天进行淋巴化疗，静脉滴注环磷酰胺(cyclophosphamide)500mg/m-和氟达拉滨(fludarabine)30mg/m2，进行清除淋巴细胞性化疗。

　　3、用药前准备

　　在开始输注本药前1小时，患者口服乙酰氨基酚(acetaminophen)650mg和苯海拉明12.5mg，对患者进行风险-获益评估后，考虑是否在治疗前使用皮质类固醇进行预防。

　　4、用法

　　1)检查药品包装袋是否有损坏，包装不完整的药物不要使用。

　　2)确认该药的输注时间，提前解冻本药，可将产品袋置于无菌袋内复融，使用水浴法或自然解冻法在约37°C下进行解冻，直至输液袋中无肉眼可见的冰块，随后轻轻混合袋子的内容物以分散细胞物质团块，若仍存在肉眼可见的细胞团块，应继续轻柔地用手混合输液袋中的内容物，并且在输注前，不要清洗、向下旋转和/或在新培养液中重新悬浮本药，一旦完成解冻，本药可在室温(2O0°C至25°C)下保存长达3小时。

　　3)核对好患者身份及用药信息，患者准备好后立即输注。

　　5、用药注意事项：

　　1)仅限个体使用，确保在输液前和恢复期间，准备好托珠单抗(tocilizumab)和急救设施。

　　2)不要使用去白细胞过滤器，建议采用中心静脉途径输注该药物。

　　3)用药前，仔细核对患者身份，需与输液袋上用药信息相匹配，本药解冻后，在室温下最多可保存3小时。

　　4)在输液前用生理盐水冲洗输液管，用重力泵或蠕动泵在30分钟内将本药袋中的药物全部输注，随后保持输液速率不变，输注生理盐水冲洗输液管，以确保袋内所有药物输注给患者。

　　5)本品为自体T细胞制备的产品，请遵循医疗卫生机构医疗废物管理办法进行处理和处置，以避免潜在传染性疾病的传播。

　　6)需在正规有相关医疗资质的医疗机构用药，在输液后，密切监测患者是否出现细胞因子释放综合征相关的症状和体征以及神经毒性。

　　7)医生应告知患者在用药后至少四周内，居住在医疗机构附近，以便及时处理突发情况。

　　6、剂量调整

　　1)细胞因子释放综合征的剂量调整

　　a、确认患者引起发烧、缺氧和低血压的原因并进行治疗，根据临床表现确诊，若怀疑细胞因子释放综合征，请根据下述表1中的建议调整剂量。

　　b、发生2级或更高级别的细胞因子释放综合征患者，例如低血压对液体无反应，或缺氧需要补充氧合，应使用连续心脏遥测并监测患者的脉搏血氧饱和度。

　　c、发生严重细胞因子释放综合征的患者，应考虑进行超声心动图以评估心功能。

　　d、发生严重或危及生命的细胞因子释放综合征患者，考虑进行重症监护并予以支持治疗。

　　表1:细胞因子释放综合征的剂量调整

　　CRS级Tocilizumab皮质甾类

　　1级

　　症状只需对症治疗(如发热、恶心、疲劳、头痛、肌痛、不适)。如果症状(如发热)在24小时后仍未改善，则考虑按2级治疗。如果3天后仍无改善，则静脉注射一剂地塞米松10 mg。

　　2级

　　症状需要中度干预并对其有反应。

　　需氧量低于40% FiO2或对液体或低剂量的一种血管加压药有反应的低血压或

　　2级器官毒性. b在1小时内(不超过800 mg)以8 mg/kg的剂量静脉注射托昔单抗。

　　如果第一次给药后CRS的体征和症状没有临床改善，则根据需要每8小时重复一次托昔单抗。

　　24小时内最多限服3剂;最多共4剂。

　　如果情况有所改善，则停用托昔单抗。每日一次，静脉注射地塞米松10 mg。

　　如果好转，按1级以上治疗，并继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或以下，然后根据临床情况迅速减量。

　　如果没有改善，在适当的级别以下管理。

　　3级

　　症状需要积极干预并对其做出反应。

　　需氧量大于或等于40% FiO2或低血压需要大剂量或多种血管加压药或

　　3级器官毒性或4级转氨酶。根据2级标准。

　　如果有所提高，按照适当的等级管理。地塞米松10 mg，每日3次静脉注射。

　　如果病情好转，可酌情进行分级以上管理，并继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或以下，然后根据临床情况迅速减量。

　　如果没有改善，管理为4级。

　　CRS级Tocilizumab皮质甾类

　　4级

　　危及生命的症状。

　　呼吸机支持、持续静脉-静脉血液透析(CVVHD)或

　　4级器官毒性(不包括转氨酶)根据2级标准。

　　如果有所提高，按照适当的等级管理。甲基强的松龙1000 mg静脉注射，每日一次，持续3天。

　　如果病情好转，可酌情进行分级以上管理，并继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或以下，然后根据临床情况逐渐减少。

　　如果没有改善，则考虑甲基强的松龙1000 mg，每天2-3次或交替治疗。d

　　2)神经毒性的剂量调整

　　a、监测患者的神经毒性/免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICAN)的体征和症状，并排除导致发生神经系统症状的其他原因，请根据下述表2中的建议调整剂量。

　　b、发生2级或更高级别的神经毒性/免疫效应细胞相关神经毒性综合征患者，应使用连续心脏遥测并监测患者的脉搏血氧饱和度。

　　c、发生严重或危及生命的神经毒性患者，应重症监护并予以支持治疗，考虑使用左乙拉西坦(levetiracetam)用于预防任何级别神经毒性所致的癫痫。

　　表2神经毒性/免疫效应细胞相关神经毒性综合征的分级和剂量调整

　　分级评估a并发CRS无并发CRS

　　1级按照表1的规定服用妥昔单抗，以治疗1级CRS。

　　此外，静脉注射一剂地塞米松10 mg。

　　如果2天后仍无改善，则重复静脉注射地塞米松10 mg。静脉注射一剂地塞米松10 mg。

　　如果2天后仍无改善，则重复静脉注射地塞米松10 mg。

　　考虑将左乙拉西坦用于癫痫预防。

　　2级按照表1的规定服用妥昔单抗治疗2级CRS。

　　此外，每天四次静脉注射地塞米松10 mg。

　　如果好转，继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或更低，然后根据临床情况迅速减量。

　　如果没有改善，在适当的级别以下管理。每日四次，每次10 mg，静脉注射地塞米松。

　　如果好转，继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或更低，然后根据临床情况迅速减量。

　　如果没有改善，在适当的级别以下管理。

　　考虑将左乙拉西坦用于癫痫预防。

　　分级评估a并发CRS无并发CRS

　　3级按照表1的规定服用妥昔单抗治疗2级CRS。

　　此外，每日一次，静脉注射甲基强的松龙1000 mg。

　　如果病情好转，可酌情进行分级以上管理，并继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或以下，然后根据临床情况逐渐减少。

　　如果没有改善，管理为4级。甲基强的松龙1000 mg静脉注射，每日一次。

　　如果病情好转，可酌情进行分级以上管理，并继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或以下，然后根据临床情况逐渐减少。

　　如果没有改善，管理为4级。

　　考虑将左乙拉西坦用于癫痫预防。

　　4级按照表1的规定服用妥昔单抗治疗2级CRS。

　　此外，每日两次静脉注射甲基强的松龙1000 mg。

　　如果病情好转，可酌情进行分级以上管理，并继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或以下，然后根据临床情况逐渐减少。

　　如果没有改善，则考虑每天3次，每次1000 mg甲基强的松龙静脉注射或交替治疗。b每日两次，静脉注射甲基强的松龙1000 mg。

　　如果病情好转，可酌情进行分级以上管理，并继续使用皮质类固醇，直至严重程度为1级或以下，然后根据临床情况逐渐减少。

　　如果没有改善，则考虑每天3次，每次1000 mg甲基强的松龙静脉注射或交替治疗。b

　　考虑将左乙拉西坦用于癫痫预防。

　　不良反应

　　1、复发性或难治性大B细胞淋巴瘤常见不良反应：

　　1)发热、CRS、疲劳、低血压、脑病

　　2)心动过速、腹泻、头痛、肌肉骨骼疼痛、恶心

　　3)发热性中性粒细胞减少、寒战、咳嗽、不明病原体感染

　　4)头晕、震颤、食欲减退、水肿、缺氧、腹痛、失语、便秘和呕吐。

　　50%的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应(> 5%)包括CRS、发热、脑病、低血压、不明病原体感染和肺炎。

　　2、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤常见不良反应：

　　1)发热、CRS、低血压、脑病、疲劳

　　2)头痛、病原体不明感染、心动过速、发热性中性粒细胞减少

　　3)肌肉骨骼疼痛、恶心、震颤、寒战、腹泻、便秘

　　4)食欲减退、咳嗽、呕吐、缺氧、心律失常和头晕。

　　48%的患者出现严重不良反应。在> 2%的患者中，严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病、发热、CRS、病原体不明感染、肺炎、缺氧和低血压。

　　注意事项

　　1、细胞因子释放综合征

　　使用YESCARTA治疗后，注意发生CRS(包括致命或危及生命的反应)。

　　2、神经毒性

　　使用YESCARTA治疗后，出现了致命或危及生命的神经毒性(包括ICANS)。所有患者合并的最常见神经系统毒性(≥ 10%)包括脑病(50%)、头痛(43%)、震颤(29%)、头晕(21%)、失语(17%)、谵妄(15%)和失眠(10%)。

　　3、过敏反应

　　输注YESCARTA可能会出现过敏反应。

　　4、严重感染

　　YESCARTA输注后，患者发生严重或危及生命的感染。应根据患者感染的体征和症状，并进行适当治疗。

　　5、持续性细胞减少

　　患者在YESCARTA输注后，可能出现3级或更高级别的细胞减少并持续数周，需监测患者的全血细胞计数。

　　6、低丙种球蛋白血症(低y-球蛋白血症)

　　接受YESCARTA治疗的患者可能出现b细胞再生障碍和低γ球蛋白血症。

　　7、继发性恶性肿瘤

　　接受YESCARTA治疗的患者可能发生继发性恶性肿瘤。

　　8、对驾驶和使用机器能力的影响

　　由于可能发生神经系统事件，包括精神状态改变或癫痫发作，接受YESCARTA治疗的患者在YESCARTA输注后8周内有意识或协调能力改变或下降的风险。

　　特殊人群用药

　　1、怀孕

　　根据作用机制，如果转导的细胞穿过胎盘，可能引起胎儿毒性，包括B细胞淋巴细胞减少症。因此，不建议妊娠妇女服用YESCARTA。

　　2、哺乳

　　没有关于母乳中是否存在YESCARTA、对母乳喂养婴儿的影响以及对产奶量的影响的信息。

　　3、具有生殖潜力的男性和女性

　　具有生殖潜力的性活跃女性在开始YESCARTA治疗前应进行妊娠测试。没有关于YESCARTA对生育力影响的数据。

　　4、儿童使用

　　YESCARTA在儿科患者中的安全性和疗效尚未确定。

　　5、老年用药

　　在年龄为65岁的患者与年龄较大和较年轻的患者之间，未观察到具有临床意义的安全性或有效性差异。

　　禁忌症

　　无

　　成分

　　本品是一种自体免疫细胞注射剂，其主要有效成分为抗CD19嵌合抗原受体阳性的活性T细胞(抗CD19 CAR-T细胞)。

　　性状

　　本品为冻存于产品袋中的细胞混悬液，输注前需要复融，复融后的产品为白色至红色的细胞混悬液。

　　贮存方法

　　于低于零下150°C气相液氮中冷存，使用前需解冻，解冻后可在20~25°℃条件下保存3小时。

　　生产厂家

　　美国吉利德