贝组替凡(Belzutifan)

贝组替凡是一种小分子靶向药，通过抑制HIF-2α，阻断了与缺氧适应和肿瘤生长相关的基因表达，进而抑制了肿瘤的生长和血管生成。这一机制使得贝组替凡成为治疗特定类型恶性肿瘤的潜在有效药物。

药品称呼

商品名：Welireg

通用名：Belzutifan

中文名：贝组替凡

全部名称：belzutifan、Welireg、贝组替凡

代号:MK-6482（原名PT2977)

靶点

靶点:HIF-2a

药品简述

Belzutifan 是缺氧诱导因子-2α (HIF-2α) 的抑制剂。本品的化学名为3-[[(1S,2S,3R)-2,3-二氟-2,3-二氢-1-羟基-7-（甲磺酰基）-1H-茚-4-基] 氧基]-5-氟苯腈。分子式为C17H12F3NO4S，分子量为383.34道尔顿。

化学结构为：

Belzutifan 是一种白色至浅棕色粉末，可溶于乙腈、二甲氧基乙烷和丙酮，略溶于乙酸乙酯，极微溶于异丙醇和甲苯，不溶于水。

WELIREG 为口服用蓝色薄膜衣片，含 40 mg 贝伐珠单抗以及交联羧甲基纤维素钠、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素和二氧化硅作为非活性成分。此外，薄膜包衣含有FD&C蓝色2号铝色淀、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛。

WELIREG 是一种处方药，用于治疗患有 von Hippel-Lindau(VHL) 病、需要治疗肾癌（称为肾细胞癌 (RCC)）、脑和脊髓肿瘤（称为中枢神经系统血管母细胞瘤）或胰腺癌（称为胰腺神经内分泌肿瘤）且无需立即手术的成人患者。

剂型和规格

片剂：40mg，蓝色，椭圆形，薄膜包衣，一面凹刻“177”，另一面没有刻字

禁忌

尚不明确。

特殊人群

一、妊娠

风险总结

基于动物研究的结果，当对妊娠女性给药时，WELIREG可导致胎儿损害。尚无妊娠女性使用 WELIREG 告知药物相关风险的可用数据。在一项动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予本品，当母体暴露量≥每日 120 mg 推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的0.2倍时，导致胚胎-胎仔死亡、胎仔体重降低和胎仔骨骼畸形。告知妊娠女性和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。

尚不清楚适应症人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物数据

在一项初步胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予6、60或 200 mg/kg/天的贝鲁肽。Belzutifan在剂量下引起胚胎-胎仔死亡≥60 mg/kg/天（基于AUC，约为推荐剂量下人体暴露量的1倍）。在6和 60 mg/kg/天剂量下（以 AUC 计，约为推荐剂量下人体暴露量的≥0.2倍），发生胎仔体重降低、胎仔肋骨畸形和骨骼骨化减少。

二、哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中是否存在贝利尤单抗或其代谢物或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议女性在WELIREG治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

三、有生育能力的女性和男性

当对妊娠女性给药时，WELIREG可导致胎儿损害。

1、妊娠试验

在开始 WELIREG 治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。

2、避孕

雌性

建议有生育能力的女性在 WELIREG 治疗期间和末次给药后1周内使用有效的非激素避孕。WELIREG可能使一些激素避孕药效。

雄性

建议有生育能力女性伴侣的男性在 WELIREG 治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。

3、不孕症

基于动物研究结果，WELIREG可能损害有生育能力的雄性和雌性的生育力。尚不清楚对生育力影响的可逆性。

四、儿童用药

尚未确定 WELIREG 在儿科患者中的安全性和有效性。

五、老年患者用药

在研究004中接受 WELIREG 的患者中，3.3%的患者≥65岁。WELIREG的临床试验未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定其反应是否与年轻患者不同。

六、肾损害

在轻度（根据 MDRD 估算的 eGFR 为60-89 mL/min/1.73 m 2）和中度（eGFR为30-59 mL/min/1.73 m 2）肾损害患者中，不建议调整 WELIREG 的剂量。尚未在重度 (eGFR 15-29 mL/min/1.73 m 2) 肾损害患者中研究WELIREG。

七、肝损害

在轻度 [总胆红素≤正常值上限 (ULN) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) > ULN或总胆红素 > 1-1.5 xULN和任何 AST] 肝损害患者中，不建议调整 WELIREG 的剂量。尚未在中度或重度肝损害（总胆红素 > 1.5 xULN和任何AST）患者中研究 WELIREG。

八、双重 UGT2B17 和 CYP2C19 弱代谢者

UGT2B17 和 CYP2C19 双重慢代谢型患者的贝利尤单抗暴露量较高，这可能会增加 WELIREG 不良反应的发生率和严重程度。密切监测 UGT2B17 和 CYP2C19 双重弱代谢患者的不良反应。

作用机制

Belzutifan 是缺氧诱导因子2α (HIF-2α) 的抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因，在氧传感中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α被 VHL 蛋白靶向降解泛素-蛋白酶体。缺乏功能性 VHL 蛋白导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α转位进入细胞核，与缺氧诱导因子1β (HIF-1α) 相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan与HIF-2α结合，在缺氧或 VHL 蛋白功能受损的情况下，Belzutifan阻断HIF-2α-HIF-1相互作用，导致HIF-2α靶基因转录和表达减少。在体内试验中，贝珠单抗在肾细胞癌小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。

储存的特别注意事项

WELIREG 在68°F-77°F(20°C-25°C) 室温下储存。

WELIREG 瓶含有2个干燥剂罐，有助于保持药物干燥。请勿食用干燥剂罐。

将 WELIREG 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。

生产厂家

美国默沙东