克拉屈滨（cladribine）

克拉屈滨主要以被动转运进入细胞内，被脱氧胞苷激酶(DCK)磷酸化，转化为2-CDA三磷酸(2-CDA-ATP)。转化后的产物可以干扰DNA的复制，阻止RNA转录，通过干扰DNA聚合酶和核糖核苷酸还原酶，抑制DNA的合成。

药品称呼

通用名：克拉屈滨片

商品名：Mavenclad

全部名称：克拉屈滨片，Mavenclad，cladribine

禁忌

对克拉屈滨片主要成分及其他成分过敏。

感染人类免疫不全病毒(HIV)。

慢性感染(结核病或肝炎)。

免疫不全病人之克拉屈滨片治疗，包括接受免疫抑制或骨髓抑制疗法的病人。

进行性恶性肿瘤。

中度或重度肾功能不全病人(肌酸酐廓清率每分钟< 60毫升)。

怀孕或哺乳。

贮藏

请储存于25℃下，原始包装内，以防受潮。

作用机制

克拉屈滨片是脱氧腺苷的核苷酸类似物，嘌呤环上的氯替代作用，可以避免腺核苷脱氨酶降解克拉屈滨片，延长克拉屈滨片前驱物的细胞内滞留时间。因为淋巴细胞内高浓度的脱氧细胞苷激酶(DCK)和相对低浓度的5'-核苷酸酶(5'-NTase)，使克拉屈滨片在淋巴细胞内特别容易磷酸化为活性三磷酸盐形式(2-氯脱氧腺苷三磷酸[Cd-ATP])。高DCK对5'-NTase的比例有利于累积Cd-ATP，使淋巴细胞特别容易走向细胞死亡。而较低的DCK对5'-NTase的比例，则会使其他骨髓衍生细胞相较于淋巴细胞不易被影响。DCK是克拉屈滨片前驱物转化为活性三磷酸盐形式的速率限制酶，会选择性减少分裂和非分裂的T细胞、B细胞。

Cd-ATP细胞凋亡诱导机制中主要的作用，是直接或间接作用在DNA合成和粒线体的功能上。在分裂的细胞中，Cd-ATP干扰DNA的合成是藉由核醣核苷酸还原酶的抑制和DNA聚合酶作用时与脱氧腺苷三磷酸竞争插入至DNA。在未分裂的细胞中，克拉屈滨片导致DNA单股断裂，快速的消耗烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸、ATP使细胞死亡。有证据指出克拉屈滨片也可以造成蛋白酶依赖性或非依赖性诱导的细胞凋亡，透过细胞色素C和细胞凋亡诱导因子释放到未分裂细胞的细胞质中。

MS病理学涉及复杂的免疫反应链，不同类型的免疫细胞，包括自体反应性T细胞和B细胞，都具有关键性的作用。克拉屈滨片治疗MS的作用机制尚待厘清，但其对淋巴细胞的选择性作用会阻断以MS为主的连锁免疫反应。

DCK和5´-NTase在免疫细胞亚群间的表现程度差异，或许可用来解释免疫细胞对克拉屈滨片的敏感性差异。由于这些表现程度，相较于后天免疫系统，先天免疫系统的细胞受到影响较小。

安全与疗效

Mavenclad是首个也是唯一一个获FDA批准、在2年内最多口服20天即可提供2年疗效的口服多发性硬化症（MS）药物。

在临床试验项目中，共有1976例患者接受了总共9509患者年的治疗，其中包括随访在内的平均研究时间约为4.8年，24%的随访时间为8年。Mavenclad通过疾病活动的关键指标，如年复发率、残疾进展和磁共振成像（MRI）活动，证明了临床疗效：（1）与安慰剂组相比，Mavenclad组患者的年复发率相对降低了58%（0.14 vs 0.33，p＜0.001）；（2）Mavenclad短期口服治疗2年后，81%的患者没有复发，而安慰剂组为63%（p＜0.05）；（3）与安慰剂组相比，Mavenclad组患者3个月确证残疾进展（CDP，采用扩展残疾状态量表[EDSS]评估）风险降低了33%（p＜0.05）；（4）与安慰剂组相比，Mavenclad组患者T1加权钆增强脑损伤以及新发或扩大的T2脑损伤中位数较低（0 vs 0.33和0 vs 0.67，p＜0.001）。

完整说明书详情：

通用名：克拉屈滨片

商品名：Mavenclad

全部名称：克拉屈滨片，Mavenclad，cladribine

适应症：

克拉屈滨片适用于治疗成年病人的复发型多发性硬化症(MS) (临床上有发作，且前二年有二次复发者)。

用法用量
克拉屈滨片是口服使用，须搭配水吞服，不可咀嚼。克拉屈滨片服用不受食物摄取影响。

克拉屈滨片两年间的建议累积剂量是3.5毫克/公斤，每年给予1.75毫克/公斤为一次疗程。每次疗程包括2个治疗周，一个在第一个月的开始，一个在对应治疗年份第二个月的开始。每个治疗周为期4或5天，病人需依体重服用单日剂量10毫克或20毫克(一片或两片)。

错过的剂量不得与第二天的剂量一起服用。若错过剂量，病人必须在第二天服用错过的剂量，并延长该治疗周的天数。如果连续错过两个剂量，仍使用相同的原则，并将治疗周的总天数向后延长两天。

建议在服用克拉屈滨片的治疗天数里，所有其他口服药物皆与克拉屈滨片给药间隔至少3小时。

不良反应
最具临床相关性的不良反应是淋巴球减少症及带状疱疹。

常见不良反应：嗜中性白血球数量减少、皮疹、秃发、口腔疱疹、皮肤带状疱疹、淋巴球减少症

禁忌
对克拉屈滨片主要成分及其他成分过敏。

感染人类免疫不全病毒(HIV)。

慢性感染(结核病或肝炎)。

免疫不全病人之克拉屈滨片治疗，包括接受免疫抑制或骨髓抑制疗法的病人。

进行性恶性肿瘤。

中度或重度肾功能不全病人(肌酸酐廓清率每分钟< 60毫升)。

怀孕或哺乳。

注意事项
1、血液学监测：克拉屈滨片的作用方式与淋巴细胞数量的减少密切相关，对淋巴球之影响为剂量相关(dose-dependent)。临床研究也曾观察到，嗜中性白血球数量、红血球数量、血比容、血红素或血小板数量比基准点数值低，不过这些参数通常皆保持在正常范围内。如果克拉屈滨片使用先于或同时并用会影响血液学数值的其他物质，可能出现加成性血液学不良反应。

2、感染：克拉屈滨片会降低身体的免疫防御力，增加感染的可能性。在开始克拉屈滨片治疗之前，必须排除人类免疫不全病毒、结核病和肝炎的感染。潜伏性的感染，包含结核病和肝炎，可能会被活化。因此，在第1年和第2年开始治疗前，一定要筛检潜伏性感染，特别是结核病、B型肝炎和C型肝炎。建议延后克拉屈滨片的治疗，直到感染得到充分治疗。急性感染病人也应该考虑延迟克拉屈滨片的开始治疗，直到感染完全控制。建议应特别留意无水痘带状疱疹病毒暴露史的病人，在开始克拉屈滨片治疗前，抗体阴性者应先接种疫苗。克拉屈滨片治疗应延后至疫苗接种后4-6周再开始，以待疫苗接种发挥完整效果。经克拉屈滨片治疗的病人，带状疱疹的发生率增加。如果淋巴细胞数量低于200 cells/mm³(淋巴球减少症第4级)，建议依据当地标准实务，进行带状疱疹的预防性治疗。当病人淋巴细胞数量低于500 cells/mm³应主动监测是否有感染的征兆及症状，尤其是带状疱疹，如果发生相关的征兆及症状，应按照临床需要开始抗感染治疗，可考虑中断或延迟克拉屈滨片治疗，直到感染妥善缓解。

曾经有报导指出注射克拉屈滨片治疗的毛细胞白血病病人，有渐进性多病灶性脑白质病(PML)的病例。在克拉屈滨片治疗的MS病人临床研究资料中(1,976位病人，8,650病人年)，不曾出现过渐进性多病灶性脑白质病(PML)病例。然而，在开始克拉屈滨片治疗之前，应进行基准点核磁共振造影(MRI)(通常是3个月内)。

3、恶性肿瘤：在以克拉屈滨片 3.5毫克/公斤为累积剂量治疗病人的临床试验及后续的追踪性试验中观察到恶性肿瘤发生的机率，使用克拉屈滨片治疗的病人(在3,414病人年中有10例[每100病人年有0.29例])，较高于使用安慰剂的病人(在2,022病人年中有3例[每100病人年有0.15例])。禁用克拉屈滨片于患有进行性恶性肿瘤的MS病人。针对先前罹患恶性肿瘤的病人，应在克拉屈滨片治疗开始前，进行疗效与风险的评估。建议用克拉屈滨片治疗的病人应遵循标准的癌症筛选指示。

4、避孕：在第1年和第2年开始治疗前，有生育能力的女性和男性病人，因使用克拉屈滨片可能对胎儿造成严重危害，故应咨询医师使用有效的避孕方式。有生育能力的妇女必须在疗程期间以及最后一剂克拉屈滨片后至少6个月内，使用有效的避孕措施，预防怀孕。男性病人在疗程期间以及最后一剂克拉屈滨片后至少6个月内，皆必须采取预防措施，避免其女性伴侣怀孕。

5、输血：需要输血的病人，建议在进行治疗前将细胞血液成分进行放射线照射，以避免输血相关的移植物抵抗宿主(transfusion-related GVHD)。建议咨询血液科医师。

转换成克拉屈滨片或换其他药物治疗：先前使用免疫调节或免疫抑制药物治疗的病人，在开始使用克拉屈滨片治疗前应考虑相关的作用机转及效用期间。在克拉屈滨片治疗后，接着使用这些药物，可能对免疫系统产生加成效果，因此需要小心留意。病人先前使用过具有PML风险的MS药物时，建议应进行基准点 MRI 检测。

6、果糖不耐症：克拉屈滨片含有sorbitol，因此，不建议使用于患有果糖不耐症的病人。

对驾车及机械操作的影响：克拉屈滨片不会显著影响驾车及机械操作的能力。

贮藏
请储存于25℃下，原始包装内，以防受潮。

作用机制
克拉屈滨片是脱氧腺苷的核苷酸类似物，嘌呤环上的氯替代作用，可以避免腺核苷脱氨酶降解克拉屈滨片，延长克拉屈滨片前驱物的细胞内滞留时间。因为淋巴细胞内高浓度的脱氧细胞苷激酶(DCK)和相对低浓度的5'-核苷酸酶(5'-NTase)，使克拉屈滨片在淋巴细胞内特别容易磷酸化为活性三磷酸盐形式(2-氯脱氧腺苷三磷酸[Cd-ATP])。高DCK对5'-NTase的比例有利于累积Cd-ATP，使淋巴细胞特别容易走向细胞死亡。而较低的DCK对5'-NTase的比例，则会使其他骨髓衍生细胞相较于淋巴细胞不易被影响。DCK是克拉屈滨片前驱物转化为活性三磷酸盐形式的速率限制酶，会选择性减少分裂和非分裂的T细胞、B细胞。

Cd-ATP细胞凋亡诱导机制中主要的作用，是直接或间接作用在DNA合成和粒线体的功能上。在分裂的细胞中，Cd-ATP干扰DNA的合成是藉由核醣核苷酸还原酶的抑制和DNA聚合酶作用时与脱氧腺苷三磷酸竞争插入至DNA。在未分裂的细胞中，克拉屈滨片导致DNA单股断裂，快速的消耗烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸、ATP使细胞死亡。有证据指出克拉屈滨片也可以造成蛋白酶依赖性或非依赖性诱导的细胞凋亡，透过细胞色素C和细胞凋亡诱导因子释放到未分裂细胞的细胞质中。

MS病理学涉及复杂的免疫反应链，不同类型的免疫细胞，包括自体反应性T细胞和B细胞，都具有关键性的作用。克拉屈滨片治疗MS的作用机制尚待厘清，但其对淋巴细胞的选择性作用会阻断以MS为主的连锁免疫反应。

DCK和5´-NTase在免疫细胞亚群间的表现程度差异，或许可用来解释免疫细胞对克拉屈滨片的敏感性差异。由于这些表现程度，相较于后天免疫系统，先天免疫系统的细胞受到影响较小。

安全与疗效
Mavenclad是首个也是唯一一个获FDA批准、在2年内最多口服20天即可提供2年疗效的口服多发性硬化症（MS）药物。

在临床试验项目中，共有1976例患者接受了总共9509患者年的治疗，其中包括随访在内的平均研究时间约为4.8年，24%的随访时间为8年。Mavenclad通过疾病活动的关键指标，如年复发率、残疾进展和磁共振成像（MRI）活动，证明了临床疗效：（1）与安慰剂组相比，Mavenclad组患者的年复发率相对降低了58%（0.14 vs 0.33，p＜0.001）；（2）Mavenclad短期口服治疗2年后，81%的患者没有复发，而安慰剂组为63%（p＜0.05）；（3）与安慰剂组相比，Mavenclad组患者3个月确证残疾进展（CDP，采用扩展残疾状态量表[EDSS]评估）风险降低了33%（p＜0.05）；（4）与安慰剂组相比，Mavenclad组患者T1加权钆增强脑损伤以及新发或扩大的T2脑损伤中位数较低（0 vs 0.33和0 vs 0.67，p＜0.001）。