吉利德肝病药物Seladelpar：为肝病治疗带来新曙光

近期，吉利德公司迎来好消息，欧盟委员会(EC)有条件批准 Seladelpar 上市。这款药物可与熊去氧胆酸(UDCA)联合，用于治疗对 UDCA 单药应答不足的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者;也能作为单药，治疗对 UDCA 不耐受的 PBC 患者。Seladelpar 在生化反应、碱性磷酸酶正常化和瘙痒缓解等方面，相比安慰剂都取得了显著改善，它的获批，为欧洲经济区(EEA)的罕见肝病患者提供了重要的新治疗选择。

曲折研发路，终在 PBC 领域取得突破

Seladelpar 的研发并非一帆风顺。最初由 CymaBay 公司研发，2006 年，强生与 CymaBay Therapeutics 达成开发与商业化协议，获得包括 Seladelpar 在内的 3 款药物授权许可。2024 年 2 月，吉利德斥资 43 亿美元收购 CymaBay Therapeutics，将 Seladelpar 纳入旗下。同年 8 月 9 日，在 Seladelpar 美国 FDA PDUFA 日期(8 月 14 日)前一周，吉利德又以 3.2 亿美元从强生手中购得 Seladelpar 的全球特许权使用费。

这一系列操作，不仅体现了吉利德在 PBC 治疗领域的战略布局，也表明其对 Seladelpar 寄予厚望，期望借此重塑 PBC 领域的竞争格局。

目前，Seladelpar 已在全球多个地区获批上市。2024 年 8 月，美国 FDA 加速批准 Seladelpar(商品名为 Livdelzi)上市;2025 年 1 月，英国批准其上市;2025 年 2 月，欧盟也批准其用于治疗 PBC。Seladelpar 此前还获得了 FDA 授予的突破性疗法认定、针对 PBC 患者的孤儿药资格，以及欧洲药品管理局授予的 PRIME 资格。

从药理机制来看，Seladelpar 是一种口服的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体 δ(PPARδ)激动剂。PPARδ 作为核受体，在调控胆汁酸代谢、炎症及纤维化进程中发挥着关键作用。Seladelpar 通过激活 PPARδ，能有效改善胆汁淤积，减轻肝脏炎症和纤维化，从而改善 PBC 患者的症状和预后。

欧盟此次批准，基于关键性 RESPONSE 研究结果。这是一项双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验，全球招募了 193 名参与者，旨在评估 Seladelpar 对 UDCA 一线治疗反应不充分或不耐受的成年 PBC 患者的疗效和安全性。试验中，受试者每日口服 10 毫克 Seladelpar 或安慰剂，并对碱性磷酸酶(ALP)及与肝功能、患者生活质量相关的治疗终点进行评估。

结果显示，持续观察 12 个月后，Seladelpar 治疗组 62% 的受试者达到综合生化应答这一关键主要终点，而安慰剂组仅为 20%。在 ALP 值正常化方面，Seladelpar 治疗组 25% 的受试者在第 12 个月实现正常化，安慰剂组则无此变化。以第 6 个月与基线相比的瘙痒评分变化作为关键次要终点，Seladelpar 治疗组患者的瘙痒症状较安慰剂组有统计学意义的减轻。

值得注意的是，Seladelpar 在研发过程中也遭遇挫折。在用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)时，一项 2 期研究表明，其疗效不及安慰剂，还存在潜在安全性问题，CymaBay 因此终止了该药物在 MASH 领域的研发。不过，随着对其作用机制的深入研究，吉利德发现了它在 PBC 治疗领域的潜力，最终助力 Seladelpar 在 PBC 治疗领域获批，为患者带来希望。

PBC 治疗市场潜力巨大，现有药物存在局限

PBC 是一种慢性胆汁淤积性肝病，患者需要终身治疗，但其发病机制尚未完全明确。PBC 主要表现为胆汁流动受阻，有毒胆汁酸在肝脏积聚，引发炎症，导致肝内胆管逐渐受损，生化指标上表现为 ALP、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ- 谷氨酰转移酶(GGT)和总胆红素水平升高。目前，PBC 无法根治，治疗目标主要是延缓疾病进展，减轻胆汁淤积相关症状，如胆汁性瘙痒。

据统计，欧洲约有 16.3 万 PBC 患者，且发病率呈上升趋势，但治疗药物选择有限。UDCA 是 PBC 的一线治疗药物，1998 年获得美国 FDA 批准上市。尽管 UDCA 能在一定程度上减缓肝损伤、阻止病情恶化，但约 40% 的患者对其无应答，疾病仍有进展风险。许多患者接受现有治疗方案后，肝功能检查结果依然异常，瘙痒症状也难以改善。

奥贝胆酸(OCA)于 2016 年获得美国 FDA 批准，作为 PBC 的二线治疗药物，可与 UDCA 联合治疗对 UDCA 应答不佳的患者，或单药治疗对 UDCA 不耐受的患者。然而，随着研究的深入，OCA 的局限性逐渐显现。其最突出的不良反应是瘙痒，多项研究显示其发生率接近 60%，且具有明显的剂量依赖性。从治疗效果来看，约 50% 的患者接受 OCA 治疗后未能达到预期疗效。

目前，PBC 的治疗流程通常是在启动规范化 UDCA 治疗 1 年后进行评估，对 UDCA 应答不佳的患者采用二线药物治疗。因此，患者对 UDCA 产生良好应答是临床治疗的关键。即便部分患者应答良好，但如果 ALP 未完全恢复正常，尤其是年轻且合并肝纤维化的患者，不良事件的发生风险依然较高。基于此，ALP 正常化已成为 PBC 治疗的重要方向。

在这样的背景下，Seladelpar 的上市，为 PBC 患者提供了新的治疗选择。

据业内数据统计，2017 年全球 PBC 治疗市场规模为 5.26 亿美元，预计未来 10 年将以 36.3% 的复合增长率增长，到 2026 年有望达到 85.93 亿美元。这表明 PBC 治疗领域存在大量未满足的临床需求。

全球范围内，已有超过 20 款 PBC 新药进入临床阶段，其中多数处于 2 期临床。现阶段的新药类型主要包括 PPAR 激动剂、FXR 激动剂、IBAT 抑制剂等，其中 FXR 激动剂和 PPAR 激动剂的布局最为广泛。Genfit 公司研发的 Elafibranor 是 PPARα/δ 激动剂，其治疗 PBC 的新药上市申请已获美国 FDA 受理。GSK 公司开发的 Linerixibat 是一种口服回肠胆汁酸转运蛋白选择性抑制剂，2 期研究结果显示，它能有效减轻胆汁淤积性瘙痒，且未引发严重不良事件。

国内也有多家企业参与 PBC 适应症的研发，研发进度最高已达 2 期临床。歌礼制药自主研发的 ASC42 是新型高效选择性非甾类 FXR 激动剂，根据 1 期临床试验数据，在健康受试者中，无论是单次给予高达 100 毫克的剂量，还是 14 天内多次给予日剂量高达 15 毫克的情况下，ASC42 总体安全性和耐受性良好。泽璟制药自主研发的奥贝胆酸镁片(ZG5266)也是 FXR 激动剂，目前正在进行治疗原发性胆汁淤积性肝硬化的 1/2 期临床试验。

吉利德构建肝病领域全方位布局

近年来，吉利德在肝病领域积极布局，通过收购 CymaBay 获得突破性药物 Seladelpar，并涉足 MASH 治疗市场，试图在肝病治疗领域占据领先地位。

2024 年，吉利德以 43 亿美元收购 CymaBay，将 Seladelpar 纳入麾下，专注于 PBC 治疗。如今 Seladelpar 在多地上市，不仅填补了 PBC 治疗的空白，也为吉利德在肝病领域的布局奠定了基础。通过这次收购，吉利德不仅获得了 Seladelpar 的全球权益，还巩固了其在罕见病治疗领域的地位。

除了 PBC，吉利德在 MASH 领域的布局也十分亮眼。通过一系列收购与合作，吉利德构建了完整的 MASH 产品线，涵盖 TGFβ 抗体、ASK-1 抑制剂、ACC 抑制剂和 FXR 激动剂等。尽管部分 MASH 药物临床试验遭遇挫折，吉利德并未放弃。例如，其 ACC 抑制剂 Firsocostat 在临床试验中显著降低了肝脂肪含量，部分患者的肝脂肪含量降幅超过 30%。此外，吉利德还与人工智能公司 Insitro 合作，利用机器学习技术加速 MASH 药物的研发进程。

在病毒性肝炎领域，吉利德更是深耕多年。以丙型肝炎为例，其研发的 Epclusa(Sofosbuvir+Velpatasvir)极大地改变了丙肝治疗的格局，对多种丙肝基因型具有较高的治愈率，疗程较短，副作用较小。在乙肝治疗方面，Vemlidy(富马酸丙酚替诺福韦)表现出色，低剂量就能实现高效的病毒抑制，且对肾脏和骨骼的安全性更好。2023 年，吉利德与 Assembly Biosciences 达成合作协议，引入 3 款抗病毒药物，推动针对疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒等新型抗病毒疗法的研发，为其长期发展提供支持。

吉利德 2024 年财报显示，公司总营收入达 287.54 亿美元，其中肝病业务收入 30.21 亿美元，同比增长 9%，肝病业务收入占总营收的 10.5%。丙肝药物索磷布韦 + 维帕他韦和乙肝药物丙酚替诺福韦在 2024 年的全年收入超过 25 亿美元，Seladelpar 自 2024 年上市以来也为吉利德贡献了 3000 万美元的营收。

作为 FDA 加速批准 Seladelpar 用于 PBC 治疗的条件之一，吉利德承诺开展一项名为 AFFIRM 的确认性长期结局研究，目前该研究已在代偿期肝硬化患者中启动。该研究将长期监测患者的治疗效果和安全性，进一步验证 Seladelpar 的临床价值，为其更广泛的应用提供支持，有望让更多肝病患者受益。