本文为人解答了疑惑。
长期使用可能出现耐药，机制包括 **KRAS 二次突变(如 Y96D)、旁路通路激活(如 EGFR/MET)** 等，中位耐药时间约 8-10 个月。联合治疗是延缓耐药的关键策略：与 SHP2 抑制剂联用可阻断 RAS 信号反馈激活;与 MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂联用可抑制旁路通路。此外，动态监测 ctDNA 突变负荷可指导治疗调整，部分患者在耐药后转换联合方案仍可获益。
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