近日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib 中文名阿达格拉西布）上市，上市后将用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，而这也是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的非小细胞肺癌靶向疗法。那么，阿达格拉西布治疗肺癌效果怎么样？
阿达格拉西布治疗肺癌效果
研究目的： 伴有脑转移瘤（BM）的KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后不良。阿达格拉西布(Adagrasib,MRTX849）是一种有效的口服小分子KRASG12C抑制剂，不可逆地选择性地结合KRASG12C，将其锁定在非活性状态。阿达格拉西布已针对良好的药代动力学特性进行了优化，包括半衰期长（24 小时）、广泛的组织分布、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透;然而，KRASG12C抑制剂的BM特异性抗肿瘤活性仍有待完全表征[1]。
阿达格拉西布 美国Mirati 200mg*180片
试验设计：回顾性数据库查询确定了 KRAS 突变型 NSCLC 患者，以了解他们发生 BM 的倾向。 临床前研究评估了阿达格拉西布的理化和药代动力学特性。携带颅内KRASG12C突变NSCLC异种移植物（LU99-Luc/H23-Luc/LU65-Luc）的小鼠用临床相关的阿达格拉西布剂量治疗，测定血浆、脑脊液（CSF）和脑中的阿达格拉西布水平以及抗肿瘤活性。从 2 例未经治疗的 BM NSCLC 患者中收集初步临床数据，这些患者在 KRYSTAL-600 试验的 Ib 期队列中每天两次接受阿达格拉西布 1 mg;收集脑脊液，测定阿达格拉西布浓度，并评估BM中的抗肿瘤活性。
研究结果：KRAS突变型NSCLC患者表现出发生BM的高倾向（≥40%）。Adagrasib渗透到脑脊液中，并在多个临床前BM模型中显示出肿瘤消退和延长生存期。在 2 例未经治疗的 BM NSCLC 患者中，阿达格拉西布的脑脊液浓度高于目标细胞 IC50。两名患者均表现出相应的BM消退，支持阿达格拉西布在大脑中的潜在临床活性。
结论
这些数据支持阿达格拉西布在未经治疗的BM的KRASG12C突变NSCLC患者中的进一步发展。
参考文献
[1]Sabari JK, Velcheti V, Shimizu K, Strickland MR, Heist RS, Singh M, Nayyar N, Giobbie-Hurder A, Digumarthy SR, Gainor JF, Rajan AP, Nieblas-Bedolla E, Burns AC, Hallin J, Olson P, Christensen JG, Kurz SC, Brastianos PK, Wakimoto H. Activity of Adagrasib (MRTX849) in Brain Metastases: Preclinical Models and Clinical Data from Patients with KRASG12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(15):3318-3328. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0383. PMID: 35404402; PMCID: PMC9662862.
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